维德曼-劳滕斯特劳赫综合征； WDTS
- 早衰综合症，新生儿
有证据表明 Wiedemann-Rautenstrauch 综合征（WDRTS） 是由染色体 10q22 上 POLR3A 基因（614258） 的复合杂合突变引起。
▼ 说明
Wiedemann-Rautenstrauch 综合征（WDRTS） 是一种罕见的常染色体隐性新生儿早衰症，其特征为宫内生长迟缓、发育迟缓、身材矮小、早衰样外观、肌张力减退和不同程度的精神障碍（Toriello 总结，1990）。WDRTS 的平均生存期为 7 个月，尽管已有报道生存到 30 岁（Akawi 等人，2013 年）。
▼ 临床特征
基于 Rautenstrauch 等人报告的两姐妹的观察。Wiedemann（1977） 和他自己的 2 个不相关的患者，Wiedemann（1979） 提出存在一种明显的新生儿早衰综合症，显示常染色体隐性遗传。Snigula 和 Rautenstrauch（1981） 提供了一位当时 4 岁患者的随访信息，该患者曾被 Rautenstrauch 等人报道过（1977）。
德沃斯等人（1981） 描述了一名 4 岁患者，其父母是远房表兄弟姐妹。早衰特征在出生时就很明显，精神运动发育和身体生长严重缺陷。没有皮下脂肪，但臀部和肛门生殖器区域以及侧面的脂肪却相反地堆积。头部头发及眉毛、睫毛稀疏，有外翻。头部可以被描述为“假性脑积水”。马丁等人（1984） 报道了一名 5.5 岁女孩的尸检结果，该患者由 Devos 等人报告（1981）。作者得出的结论是，神经病理学结果属于纯粹的苏丹细胞性脑白质营养不良，并为此类疾病提供了有用的分类。
McKusick（1986） 指出了一个案例，其中通过超声波在产前检测到巨头畸形并促使剖腹产分娩。该患者患有吞咽困难，终生需要管饲，并于 13 个月大时死亡。颅缝完全张开，前囟门仍然存在，头骨上有明显的静脉图案。喙鼻可能在婴儿期逐渐发展，可能与 Hallerman-Streiff 综合征（234100） 混淆。
大桥等人（1987）报道了一名患有这种疾病的日本婴儿。
哈加多恩等人（1990）提出了异质性问题；他们观察到婴儿除了存在先天性心脏缺陷和尿反流（以前从未报道过）以及不存在苏丹粒细胞性脑白质营养不良之外，其他情况都很典型，脑髓鞘形成正常。
卡斯蒂内拉等人（1992）描述了受影响的同胞，一名女性和一名男性，父母非近亲结婚。在第一次怀孕期间，通过连续超声扫描发现女性同胞生长迟缓，特别是双顶骨和腹部尺寸，但股骨长度没有。她在妊娠 38 周时通过选择性剖腹产出生，具有早衰特征、前囟大开、生牙、几乎完全没有皮下脂肪，但臀部有脂肪斑。她在 7 个月大时去世，并被诊断为 WDRTS。在第二次怀孕期间，通过连续超声描记术寻求相同的结果，并显示出类似的生长迟缓模式。妊娠被终止，发现男性胎儿受到影响。
比图恩等人（1995） 描述了一个男孩，除了该综合征的典型特征外，还患有先天性甲状腺功能减退症。后续检查显示部分器官紊乱。孩子的父母是近亲关系。甲状腺疾病一直是个谜，直到他刚出生的弟弟发现了同样类型的甲状腺功能减退症，但没有任何 WDRTS 表现。
Hou和Wang（1995）描述了一名中国女婴，由近亲父母出生，具有WDRTS的表型特征，没有宫内生长迟缓（IUGR），但患有喉软化、弯曲指和复发性皮肤感染。哈加多恩等人（1990） 直到妊娠 34 周才检测到宫内生长迟缓；这与Hou和Wang（1995）的观察一起表明，新生儿早衰综合症中的IUGR发生在妊娠晚期，且发病时间各异。
阿博莱达等人（1997）报道了 3 名 WDRTS 患者，其中 2 名是男性和女性同胞。所有 3 人均身材矮小、发育迟缓、早衰外观、明显的大头畸形（额叶和顶叶隆起）、宽囟门和缝线、突出的头皮静脉、稀疏的头皮毛发、眉毛和睫毛以及全身脂肪萎缩。阿博莱达等人（1997） 还描述了放射学特征，包括颅面不成比例、缝线和囟门较大、面骨整体发育不全、长骨薄且干骺端终板增大，尤其是股骨和胫骨。所有 3 名患者的核型均正常。一名儿童在 2 周大时死亡，一名儿童在 6 个月大时死亡，第三名儿童的死亡日期没有记录。阿博莱达等人（1997） 报告催乳素、睾酮、雌二醇和 T4 水平升高，1 例 TSH 水平正常，但血清甘油三酯和极低密度脂蛋白升高。阿博莱达等人（1997） 提出骨成熟机制以及脂质和激素代谢的紊乱可能是 WDRTS 的重要病因。
皮夫尼克等人（2000）报道了 5 例新生儿早衰综合症患者，并回顾了以前报道的病例。他们的 5 名患者包括 2 对同胞，为这种情况下的常染色体隐性遗传提供了进一步的支持。一组同胞是非裔美国人，代表了以前未报道过的种族事件。3名患者存在内分泌和脂质代谢异常。根据文献综述，作者得出的结论是，新生儿早衰综合症存在显着的表型变异，轻度至中度智力低下很常见，患有这种疾病的患者的预期寿命约为 7 个月，尽管已有报道称其存活超过了第一个十年。
Arboleda 和 Arboleda（2005） 对一名患有 WDRTS 的 17 岁哥伦比亚男孩进行了长期随访，并将他的特征与最初由 Rautenstrauch 等人报道的其中一位姐妹（患者 GM）的特征进行了比较（1977），他存活了 16 年多。这名哥伦比亚男孩患有新生儿男性乳房发育症和溢乳症，颅囟门和缝线的闭合延迟到了 10 岁时。培养的患者成纤维细胞显示出有限的群体倍增，并且他的视觉诱发电位反应缓慢，与老年人相似。17岁时，男孩身材矮小，体型萎缩，假性脑积水，头皮、眉毛、睫毛持续脱发，无牙颌。他鼻子突出，双侧隐睾，阴茎发育不全，还患有脊柱侧凸。
通克等人（2009） 报道了一名非近亲父母出生的土耳其婴儿，患有宫内发育迟缓，出生时就显得严重衰老。他患有假性脑积水、囟门大、颅缝开放、头皮静脉突出。脸呈三角形，有小颌、小口鼻、低位耳朵和新生牙齿。皮下脂肪普遍缺乏，皮肤薄而有皱纹，指甲发育不全。他还患有尿道下裂，作者指出，这种疾病以前从未有过报道。
阿博莱达等人（2011） 报道了 3 名兄弟姐妹，他们的父母都是无关的哥伦比亚人，患有新生儿早衰综合症。父母都是花卉种植者，可能接触过除草剂。出生时，所有同胞都面容憔悴，面容苍老，皮肤薄薄皱纹，肌张力亢进。额骨和顶骨突出，头发稀疏，头皮静脉清晰可见。脸呈三角形，面部骨骼发育不全，下巴尖，眶上脊突出，鼻子小，鼻孔前倾。四肢纤细，关节僵硬，双手呈爪子状。两名患者在出生后第一周内死亡，而第三名患者则存活至第 43 天。
基拉兹等人（2012） 报道了一名患有 Wiedemann-Rautenstrauch 综合征的 2 岁土耳其女孩。她患有宫内生长迟缓、面部外观异常、头皮静脉突出、头发稀疏、眼睛突出、小颌畸形和牙齿脱落。不过，她有睫毛和眉毛，智力发育正常。运动技能迟缓，动作缓慢。皮下脂肪减少了，但臀部周围却有脂肪堆积。X光片显示颅面不成比例、缝线和囟门大开、骨质疏松变化和肋骨变薄。肾脏超声显示双侧骨盆扩张，第二和第三脚趾部分并指。心脏评估和血脂正常。基拉兹等人（2012）强调了这种疾病的表型变异性。
阿卡维等人（2013） 报道了 3 名巴勒斯坦同胞，他们是表亲父母所生，患有新生儿早衰症且存活时间较长。3名同胞均为IUGR，出生时外貌衰老，相对大头畸形，头发稀疏，头皮静脉突出，皮下脂肪较少，臀部无脂肪堆积。畸形特征包括大眼睛、扁平颧骨、大喙鼻、小颌、低位突出的耳朵、大手和脚，所有这些都表现出精神运动迟缓。所有 3 名患者都有新生牙齿，另外 2 名老年患者在 20 岁的时候就已经无牙颌了。27 岁时，最大的兄弟姐妹出现肘关节和膝关节挛缩以及脊柱侧弯。由于误吸引起的反复胸部感染，他因慢性肺部疾病而接受面罩持续氧疗，由于无法吞咽，他需要使用胃造口管进行喂养。他受影响的姐姐和弟弟分别为 12 岁和 7 岁。作者注意到 3 名同胞的特征与 WDRTS 中的特征有相似之处。
杰伊等人（2016） 研究了一名具有 WDRTS 特征的女婴，包括 IUGR、假性脑积水、头皮静脉突出的脱发、额叶隆起、中面后缩的三角脸、低位畸形耳朵和出生牙。她的皮下脂肪减少了，多处挛缩，手长了，脚也长了。她在新生儿期因气管狭窄而出现呼吸窘迫，并接受了气管切开术。由于喂养困难，放置了胃造口管。她在7个月大时因呼吸系统并发症突然去世。
保拉奇等人（2017）回顾了报告患有WDRTS的患者的表型，并指出核心表现包括明显的产前和严重的产后生长迟缓；脸型不寻常，呈三角形，头发稀疏，嘴巴小，下巴尖；牙齿异常，包括出生牙和牙齿发育不全；以及伴有局部脂肪块的全身性脂肪营养不良。此外，一些患者还观察到进行性共济失调和震颤。
▼ 其他特点
O'Neill 等人使用 MRI 和 DEXA 扫描（2007） 检查了 2 名年龄分别为 17 岁和 10 岁、患有新生儿早衰综合症的无亲属关系女孩的体脂肪分布。体检时，两人都普遍缺乏皮下脂肪，四肢最为突出。MRI 研究显示躯干脂肪量正常，面部和四肢远端脂肪明显减少。椎旁和臀外侧区域的脂肪也明显减少。通过 DEXA 扫描进行的身体成分分析显示，脂肪和瘦肉组织质量均显着减少。实验室研究显示空腹血糖、血脂或胰岛素没有升高。奥尼尔等人（2007） 得出的结论是，新生儿早衰综合症患者没有全身性脂肪营养不良，但脂肪减少仅限于面部，
▼ 生化特征
诺瓦克等人（2006） 测量了来自 Wiedemann-Rautenstrauch 综合征（WRS） 患者的成纤维细胞的体外增殖潜力，发现成纤维细胞的寿命与其初始端粒长度密切相关，并且与 Cristofalo 等人研究的正常成纤维细胞中观察到的寿命相当（1998）。诺瓦克等人（2006） 得出的结论是，WRS 过早衰老症状的分子发病机制与端粒驱动的复制衰老程序损伤无关。
▼ 遗传
德沃斯等人（1981） 描述了一名患有这种疾病的 4 岁患者，其父母是远房表兄弟姐妹，符合常染色体隐性遗传。
皮夫尼克等人（2000） 和 Arboleda 等人（2011） 支持常染色体隐性遗传。
▼ 分子遗传学
Jay 等人发现，一名患有 Wiedemann-Rautenstrauch 综合征的女婴在 7 个月大时死于呼吸道并发症（2016） 进行了外显子组测序，并鉴定了 POLR3A 基因中剪接位点（614258.0002） 和无义突变（R873X；614258.0008） 的复合杂合性。她未受影响的父母均具有其中一种突变的杂合子，这些突变在健康对照或公共变异数据库中未发现。
保拉奇等人（2018） 研究了来自 12 个 WDRTS 家族的 15 名患者，其中包括 10 个先前报道的家族（Rautenstrauch et al., 1977; Arboleda et al., 1997; Arboleda and Arboleda, 2005; Morales et al., 2009; Arboleda et al., 2011; Akawi et al., 2013; Paolacci et al., 2017）。在来自 8 个家族的受影响个体中鉴定出复合杂合 POLR3A 变体（参见例如 614258.0002、614258.0004 和 614258.0009-614258.0016），并在其余 4 名患者中鉴定出单等位基因变体；对于后者，由于缺乏遗传物质，无法进行进一步分析。
在 7 名无关的 WDRTS 患者中，包括 Garg 等人之前研究的 2 名患者（2015）（患者“NLD 1300.4”和“NLD 2200.4”），Wambach 等人（2018）鉴定了POLR3A基因突变的复合杂合性（参见例如614258.0004、614258.0010、614258.0014、614258.0015、614258.0017和614258.0018）。所有患者均健在，年龄从2岁到21岁不等。
Lessel 等人从 14 名临床诊断为早发节段性早衰综合症的无亲属关系的儿童队列中，他们的 LMNA（150330） 和 ZMPSTE24（606480） 基因突变呈阴性（2018） 鉴定了 2 名 POLR3A 基因复合杂合突变患者（614258.0018-614258.0020）。在第三名患者中，其特征与两名 POLR3A 突变儿童的特征惊人相似，他们发现了 M1？变体（614258.0015），但没有检测到第二个突变；作者认为，第二个突变可能是深度内含子、拷贝数变异、平衡易位，或者可能涉及 POLR3A 的调控区域。
排除研究
在 4 名哥伦比亚 Wiedemann-Rautenstrauch 综合征患者中，其中包括一名 22 岁男性，最初由 Arboleda 和 Arboleda（2005）、Morales 等人报道（2009）分析了LMNA基因，但没有发现任何突变。
Kiraz 等人对一名患有 Wiedemann-Rautenstrauch 综合征的 2 岁土耳其女孩进行了研究（2012）筛选了LMNA基因，但没有发现致病性变化。
在 3 名患有新生儿早衰症的巴勒斯坦同胞中，Akawi 等人（2013） 对 LMNA 和 ZMPSTE24 基因进行了测序，但没有发现突变。全基因组连锁分析将该疾病对应到 19p13.3-p13.2，但对映射区域进行优先排序的全外显子组测序并未发现任何致病突变。
