含锌指和 BTB 结构域的蛋白质 7A； ZBTB7A

含锌指和 BTB 结构域的蛋白质 7；ZBTB7
HIV-1 短转录结合因子 1 诱导子
HIV-1 IST 结合因子 1；FBI1
白血病/淋巴瘤相关因素；LRF
POKEMON

HGNC 批准的基因符号：ZBTB7A

细胞遗传学位置：19p13.3 基因组坐标（GRCh38）：19:4,043,303-4,066,899（来自 NCBI）

▼ 克隆与表达

BTB/POZ 结构域可以形成同聚或异二聚复合物，存在于一些可能与转录无关的病毒和细胞蛋白中。Davies 等人通过使用 RT-PCR 和简并引物筛选小鼠胚胎 cDNA 文库来检测编码含有 BTB/POZ 结构域的蛋白质的 cDNA，然后筛选小鼠心脏 cDNA 文库和人类基因组文库（1999）获得了编码小鼠和人类 LRF（白血病/淋巴瘤相关因子）的 cDNA。小鼠和人类 LRF 蛋白具有 88% 的氨基酸同一性。Northern 印迹分析显示 3 个转录物在各种细胞系以及皮肤、肺和肝脏中广泛表达，但在脾脏或胸腺中不表达。整体原位杂交分析显示Lrf在小鼠胚胎的前2个咽弓、肢芽、尾芽和神经管中表达，

Morrison等通过生化纯化、微肽序列分析、EST数据库检索、筛选人胚胎癌cDNA文库（1999）孤立分离了编码 LRF 的 cDNA，他们将其称为 FBI1，意为“与 IST 结合的因子”，IST 是短转录本的 HIV-1 诱导剂。序列分析预测该584个氨基酸的蛋白质含有4个C端Kruppel型锌指、一个二分核定位信号和一个N端POZ结构域。Northern印迹分析检测外周血白细胞、结肠、小肠和卵巢中的表达。SDS-PAGE和Western blot分析显示FBI1表达为86 kD的蛋白质，明显高于其计算的61.5 kD的分子量。

▼ 测绘

大石等人（2020）指出 ZBTB7A 基因对应到染色体 19p13.3。

▼ 基因功能

PLZF（176797）和 BCL6（109565）是含有 BTB/POZ 结构域的锌指蛋白，分别与肿瘤发生以及骨髓生成和淋巴细胞生成有关。通过共免疫沉淀和酵母 2 杂交分析，Davies 等人（1999）发现 LRF 与 BCL6 相互作用，但不与 PLZF 相互作用。该相互作用需要两种蛋白质的 BTB/POZ 和锌指结构域。共聚焦显微镜证明 LRF 和 BCL6 在细胞核中共定位。

通过 EMSA 和 supershift 分析，Morrison 等人（1999）确定 FBI1 的前 2 个锌指与 HIV-1 IST 元件和野生型 Tat 相关。此外，他们发现 FBI1 在体外和体内通过其 POZ 结构域自关联，并且仅在体内通过其锌指结构域自关联。

前田等人（2005）鉴定了转录抑制因子 FBI1，他们将其称为 Pokemon（POK 红系骨髓个体发生因子），作为肿瘤发生的关键因子。缺乏 Zbtb7 的小鼠胚胎成纤维细胞对癌基因介导的细胞转化完全无效。相反，FBI1 过度表达在转基因小鼠体内和体外均导致明显的致癌转化。FBI1可以通过直接结合特异性抑制抑癌基因ARF（600160）的转录。前田等人（2005）发现 FBI1 在人类癌症中异常过度表达，其表达水平可预测生物学行为和临床结果。

王等人（2013）证明 ZBTB7A 在前列腺中具有关键的肿瘤抑制作用。ZBTB7A 的前列腺特异性失活通过绕过 PTEN 丢失诱导的细胞衰老，导致 PTEN（601728）丢失驱动的前列腺肿瘤发生显着加速（参见 176807）。王等人（2013）表明，ZBTB7A 与 SOX9（608160）发生物理相互作用，并在功能上拮抗其对关键靶基因的转录活性，例如参与肿瘤细胞侵袭的 MIA（601340）和 H19（103280），一种 RB（见 614041）靶向 microRNA（MIR675; 615509）的长非编码 RNA 前体。ZBTB7A 体内失活会导致 RB 下调、绕过 PTEN 丢失诱导的细胞衰老和侵袭性前列腺癌。值得注意的是，王等人（2013）发现ZBTB7A基因丢失，在人类晚期前列腺癌的一个子集中，mRNA 和蛋白质水平均下调。王等人（2013）得出的结论是，他们将 ZBTB7A 确定为一种背景依赖性癌症基因，在某些情况下可以充当癌基因，但在 PTEN 缺失的肿瘤中也具有类似肿瘤抑制的活性。

为了阐明去势抵抗的机制，Lunardi 等人（2013）进行了一项综合分析，利用前列腺癌基因小鼠模型的治疗数据和患者的临床数据。作者发现，在 Pten 缺失驱动的前列腺癌小鼠模型中，去势通过诱导细胞凋亡和增殖阻断来抵消肿瘤进展。相反，通过删除 Trp53（191170）或 Zbtb7a 以及 Pten，可以绕过这种反应，从而导致去势抵抗性前列腺癌的发展。从机制上讲，对小鼠模型和患者数据的综合采集确定了 XAF1（606717）、XIAP（300079）和 SRD5A1（184753）的表达模式作为去势抵抗性前列腺癌的预测性和可操作的特征。卢纳尔迪等人。

增田等人（2016）发现 LRF/ZBTB7A 占据胎儿伽马珠蛋白基因（HBG1, 142200 和 HBG2, 142250）基因，并维持成人伽马珠蛋白基因沉默所需的核小体密度。LRF 通过孤立于胎儿珠蛋白抑制子 BCL11A 的 NuRD 抑制子复合物赋予其抑制活性（606557）。永生化成人红系细胞中 LRF 的敲除导致 HbF 水平高于 60%，而未经处理的亲本细胞中的 HbF 水平低于 3%。

马丁等人（2018）对γ-珠蛋白基因的候选阻遏物进行了体外筛选，发现在电泳迁移率变动分析中，ZBTB7A的锌指区域与γ-珠蛋白基因启动子中转录起始位点上游的-200 bp位点结合。所有测试的胎儿血红蛋白（HPFH; 141749）相关的伽马珠蛋白启动子点突变的遗传持久性都会破坏与 ZBTB7A 的结合。K562 细胞中的染色质免疫沉淀测序实验表明，ZBTB7A 在体内与 γ-珠蛋白基因启动子的 -200 bp 位点结合。通过 CRISPR-Cas9 基因组编辑在人红细胞 HUDEP-2 细胞中在 ZBTB7A 结合区引入 HPFH 相关突变，破坏了体内 ZBTB7A 结合并提高了 γ 珠蛋白基因表达。

▼ 分子遗传学

Ohishi 等人通过对一名患有大头畸形、神经发育迟缓、淋巴组织增生和持续胎儿血红蛋白（MNDLFH; 619769）的 7 岁日本男孩进行全外显子组测序（2020）鉴定了 ZBTB7A 基因（C384W; 605878.0001）中的从头错义突变的杂合性，该突变在内部或公共变体数据库中未发现。

von der Lippe 等人对来自 10 个 MNDLFH 家庭的 12 名患者进行了研究（2022）鉴定了ZBTB7A基因中错义、无义和移码突变的杂合性（参见例如605878.0002-605878.0005）。研究显示，8 名患者的突变是从头产生的；2 名患者的信息不可用，2 名儿童从其父亲那里继承了 1 bp 重复（605878.0002）。在 gnomAD 数据库中未发现任何变体。

▼ 动物模型

前田等人（2007）发现 Lrf -/- 小鼠在交配后 16.5 天因严重贫血而表现出胚胎致死性，在此之前，胎儿肝 B 淋巴细胞在分化前的 B 阶段后数量减少。相比之下，条件性删除Lrf基因的小鼠中的T细胞水平与对照小鼠相当，但多克隆胸腺外Cd4/Cd8双阳性细胞在骨髓中积累。用 γ-分泌酶抑制剂治疗 Lrf 条件敲除小鼠，该抑制剂也抑制 Notch（参见 190198）信号传导，挽救了异常的 B 和 T 细胞定向，并导致 Vpreb1（605141）表达恢复。前田等人（2007）得出的结论是，LRF 通过对抗 NOTCH 功能来负向调节 T 谱系定向，从而在决定 B 与 T 淋巴命运方面发挥着主要调节作用。因此，

▼ 等位基因变异体（5 个精选示例）：

.0001 巨头畸形、神经发育迟缓、淋巴组织增生和持续性胎儿血红蛋白
ZBTB7A、CYS384TRP

Ohishi 等人在一名患有大头畸形、神经发育迟缓、淋巴组织增生和持续性胎儿血红蛋白（MNDLFH; 619769）的 7 岁日本男孩中进行了研究（2020）鉴定了 ZBTB7A 基因中从头 c.1152C-G 颠换（c.1152C-G, NM_015898.3）的杂合性，导致第一个锌指结构域内的保守残基发生 cys384 至 trp（C384W）取代，与 Zn（2+）形成配位键。在先证者未受影响的父母或包含 218 名个体的内部数据库、2KJPN 和 HGVD 日本数据库或 gnomAD 数据库中均未发现该突变。

.0002 巨头畸形、神经发育迟缓、淋巴组织增生和持续性胎儿血红蛋白
ZBTB7A、1-BP DUP、642C

von der Lippe 等人的兄弟姐妹（个体 7 和 8）及其受影响的父亲（个体 9）患有大头畸形、神经发育迟缓、淋巴增生和持续性胎儿血红蛋白（MNDLFH; 619769）（2022）鉴定出 ZBTB7A 基因外显子 2 中 1 bp 重复（c.642dupC, NM_015898.4）的杂合性，导致预计会导致过早终止密码子（Asn215GlnfsTer35）的移码。gnomAD 数据库中未发现该突变。

.0003 巨头畸形、神经发育迟缓、淋巴组织增生和持续性胎儿血红蛋白
ZBTB7A、2-BP DEL/2-BP INS、NT167

von der Lippe 等人在一名患有大头畸形、神经发育迟缓、淋巴组织增生和持续性胎儿血红蛋白（MNDLFH; 619769）的 10 岁女孩（个体 2）中进行了研究（2022）鉴定了 ZBTB7A 基因外显子 2 中 2 bp 删除/2 bp 插入（c.167_168delGCinsTT, NM_015898.4）的杂合性，导致 BTB 结构域内高度保守的残基发生 ser56 到 ile（S56I）的取代。gnomAD数据库中未发现该突变；无法从父母处获取 DNA 用于分离分析。

.0004 巨头畸形、神经发育迟缓、淋巴组织增生和持续性胎儿血红蛋白
ZBTB7A、GLN370TER

在一名 18 岁男性患者（个体 3）中，患有大头畸形、神经发育迟缓、淋巴组织增生和持续性胎儿血红蛋白（MNDLFH; 619769），von der Lippe 等人（2022）鉴定了 ZBTB7A 基因外显子 2 中从头 c.1108C-T 转变（c.1108C-T, NM_015898.4）的杂合性，导致 gln370 到 ter（Q370X）取代。gnomAD 数据库中未发现该突变。

.0005 巨头畸形、神经发育迟缓、淋巴组织增生和持续性胎儿血红蛋白
ZBTB7A、1-BP DEL、NT1588

von der Lippe 等人在一名患有大头畸形、神经发育迟缓、淋巴组织增生和持续性胎儿血红蛋白（MNDLFH; 619769）的 11 岁男孩（个体 4）中进行了研究（2022）鉴定了 ZBTB7A 基因外显子 3 中从头 1 bp 缺失（c.1588del, NM_015898.4）的杂合性，导致预计会导致过早终止密码子（Arg530GlyfsTer27）的移码。gnomAD 数据库中未发现该突变。