桑霍夫病
- GM2-神经节细胞增多症，II 型
- 氨基己糖苷酶 A 和 B 缺乏症
本条目中涉及的其他实体：
- SANDHOFF 病，成人型，包含
- SANDHOFF 病，青少年型，包含
- SANDHOFF 病，婴儿型，包含
桑德霍夫病是由染色体 5q13 上己糖胺酶（HEXB；606873） 的 β 亚基突变引起的。
▼ 说明
Sandhoff 病是一种进行性神经退行性疾病，其特征是 GM2 神经节苷脂积聚，特别是在神经元中，并且在临床上与 Tay-Sachs 病无法区分（272800）。
▼ 临床特征
桑德霍夫等人（1968）对以他的名字命名的疾病进行了初步描述。奥布莱恩（O'Brien，1971）研究了两名墨西哥裔美国姐妹和一名盎格鲁撒克逊血统的男孩。大多数患者不是犹太人；然而，其临床和病理情况与泰萨克斯病（272800） 非常相似。虚弱从生命的前 6 个月开始。惊吓反应、早期失明、精神和运动进行性恶化、娃娃脸、樱桃红斑和大头畸形等都与泰-萨克斯病一样存在。死亡通常发生在 3 岁时。
在 Krivit 等人报道的案例中（1972），心脏受累的迹象先于神经系统变化的迹象。3 个月时发现全收缩期杂音和心脏扩大。8 个月时首次发现神经系统恶化。面容粗糙、巨舌、巨脑畸形、轻微肝脾肿大和高腰驼背提示 Hurler 综合征。
Der Kaloustian 等人（1981） 描述了黎巴嫩的 7 个案例。最大的病例集合是阿根廷克里奥尔人群体中 15 个家庭的 36 名患者（Dodelson de Kremer 等，1985）。
弗雷等人（2005） 报告了 3 名成年患者，包括 2 名姐妹，在儿童时期诊断出患有迟发性 GM2 神经节苷脂沉积症。所有人在学校都有学习困难，并且都因情绪不稳定、间歇性精神病或精神错乱而住院。成年后，神经系统评估显示出不同的特征，包括肌肉无力、肌肉萎缩、肌束颤动、核上性凝视麻痹、肌肉萎缩、反射亢进和足底伸肌反应。2 姐妹中的 1 人的连续神经心理学检查显示 10 年来认知和执行功能显着下降。Frey 等人在对 62 名患者进行的文献综述中（2005） 发现 44% 的人有一定程度的认知功能障碍，其中 62% 表现为进行性痴呆。小脑和皮质萎缩很常见。弗雷等人。
桑托罗等人（2007） 报道了 2 名同胞，年龄分别为 62 岁和 48 ，患有慢性、迟发性 GM2 神经节苷脂贮积症。两名同胞均在 50 岁时出现症状，并有近端肢体肌肉萎缩和无力、深部腱反射缺失和构音障碍。一名同胞在 60 岁时无法行走，另一名同胞在 48 岁时出现步态异常。肌电图和神经传导研究显示感觉轴突神经病变，脑 MRI 显示轻度小脑萎缩。
▼ 异质性
临床异质性
斯宾塞等人（1974） 描述了一名黑人男性在临床、组织学和化学上典型的桑德霍夫病病例。血液中总己糖胺酶活性为正常值的 20% 至 24%（通常值低于 5%），而肝脏中的水平低于正常值的 2%。这可能是桑德霍夫病的等位基因变异。
Wood 和 MacDougall（1976） 在一名患有进行性小脑性共济失调和精神运动迟缓的 10 岁男性中发现，血清、白细胞和培养的皮肤成纤维细胞中几乎完全缺乏己糖胺酶活性。尽管临床发现不同，但鉴于酶缺乏的相似性，这种疾病可能与典型的婴儿型桑德霍夫病等位基因。对青少年和婴儿体内残留己糖胺酶同工酶的研究表明，缺陷可能是 Hex-A 和 Hex-B 共有的 β 亚基的不同等位基因修饰（Wood 和 MacDougall，1976）。Wood（1978） 发现 Sandhoff 细胞和幼年 Sandhoff 细胞没有互补性，这表明等位性。
Johnson 和 Chutorian（1978） 发现了一种新形式的氨基己糖苷酶缺乏症，其临床特征为轻度、青少年发病、缓慢进展的小脑性共济失调和黄斑樱桃红斑。氨基己糖苷酶 B 似乎不存在，导致筛选试验中 Hex-A 相对增加。他们认为这种情况可能是由于桑德霍夫病的等位基因突变所致。
在其一种突变形式中，Hex-A 缺陷可导致迟发性进行性运动神经元疾病。卡什曼等人（1986） 提出了一个案例，证明 Hex-B 缺陷也是如此。他们的女性患者从 7 岁时开始患有进行性运动神经元综合征，其特征是构音障碍、肌肉萎缩、肌束颤动和锥体束功能障碍。24 岁时的直肠活检显示粘膜下神经节细胞中有膜质细胞质体。
▼ 诊断
劳登等人（1978）描述了萨斯喀彻温省北部梅蒂斯家族的桑霍夫病，并讨论了携带者检测。查莫莱斯等人（2002）描述了使用滤纸上的干血点酶法检测新生儿泰萨克斯病和桑德霍夫病的方法。
鉴别诊断
Kaback（1985） 没有发现犹太儿童患桑德霍夫病的病例。极少数病例可能会与泰-萨克斯病相混淆；然而，肝脾肿大应该可以区分它们，就像桑霍夫最初的病例一样。
▼ 发病机制
Tay-Sachs 病（272800） 是由己糖胺酶 A 酶的 α 亚基（HEXA; 606869） 突变引起的，而桑德霍夫病是由己糖胺酶 A 和 B 酶的 β 亚基（HEXB; 606873） 突变引起的。因此，桑德霍夫病中氨基己糖苷酶 A 和 B 均缺乏。Srivastava 和 Beutler（1973） 认为，氨基己糖苷酶 A 和 B 具有桑霍夫病所缺乏的共同亚基，而泰-萨克斯病则缺乏己糖胺酶 A 特有的亚基。加贾德等人（1974），托马斯等人（1974）和拉塔齐等人（1975） 表明 Hex-A 活性在 Tay-Sachs 细胞和 Sandhoff 细胞融合后出现，表明基因互补。在桑德霍夫病中观察到异常的放射性硫酸盐动力学和粘多糖尿，但在泰萨克斯病中没有观察到。
通过基因表达的系列分析（SAGE），Myerowitz 等人（2002） 确定了泰萨克斯病患者、桑德霍夫病患者和儿科对照患者大脑皮层的基因表达谱。对两名患者表达改变的基因的检查揭示了与神经元功能障碍和丧失相关的疾病病理生理学的分子细节。患者中大部分升高的基因可归因于活化的巨噬细胞/小胶质细胞和星形胶质细胞，包括 II 类组织相容性抗原、促炎细胞因子骨桥蛋白（SPP1; 166490）、补体成分、蛋白酶和抑制剂、半乳糖凝集素、骨粘连蛋白（SPARC; 182120） 和前列腺素 D2 合酶（PTGDS; 176803）。
▼ 测绘
HEXB 基因座（606873） 已被分配到 5 号染色体（Gilbert 等人，1975）。在患有从头平衡易位 t（5;13）（q11;p11） 的儿童中，Mattei 等人（1984） 发现 Hex-B 水平下降，向这些工作人员表明 HEXB 基因分配范围可以缩小到 5q11。
陈省身等人（1976） 研究了由含有 X;15 易位染色体但缺乏人类 5 号染色体的人-小鼠杂交细胞形成的杂聚己糖胺酶 A。用特异性抗血清进行的测试表明，该杂交分子具有人类 α 单位和小鼠 β 单位。这些发现与氨基己糖苷酶 A 由分别由 15 号和 5 号染色体上的基因编码的 α 和 β 亚基组成是一致的。
▼ 分子遗传学
奥多德等人（1986） 得出结论，大多数 Sandhoff 病例的主要基因缺陷在于 HEXB 基因本身。他们研究了 5 个幼年细胞系，发现所有这些细胞系的前 β 链 mRNA 水平均正常或降低，并且 HEXB 基因没有明显异常。在检查的 11 个婴儿型细胞系中，发现 4 个细胞系不含可检测到的前 β 链 mRNA。4 个中的两个包含位于 HEXB 基因 5 引物末端的部分基因缺失。其中一种细胞系之前已被分配到桑德霍夫病的单一互补组中。因此，桑德霍夫病的临床异质性似乎与不同的等位基因 HEXB 突变有关。
翁克等人（1979） 报道了 2 名成年姐妹患有脊髓小脑变性且 Hex-A 和 Hex-B 活性极低的病例。博尔休斯等人（1987）报告了其中一位姐妹的尸检结果。她患有进行性致残性脊髓小脑疾病，累及运动神经元，但没有痴呆、癫痫发作或眼科异常。她于 39 岁时死于严重尿脓毒症。GM2-神经节苷脂储存在小脑中最为明显。仅合成了极少量的成熟β链。博尔休斯等人（1987） 得出结论，这种疾病是 HEXB 基因座“不稳定突变”的结果。博尔休斯等人（1993） 证明这 2 个姐妹是 1 号染色体 5 上的 mRNA 阴性等位基因和 R505Q 突变（606873. 0009） 在同源染色体上。用含有 R505Q 突变的 cDNA 构建体转染 COS 细胞，导致表达不稳定形式的 β-己糖胺酶，从而证实了他们之前的结论。
布朗等人（1992）和克莱曼等人（1994） 更新了 Dodelson de Kremer 等人描述的阿根廷 deme 中的 HEXB 突变（1985）。
Neufeld（1989） 综述了与 HEXA 和 HEXB 基因突变相关的疾病。Mahuran（1998） 表示，他维护着已发表的氨基己糖苷酶和 GM2A（613109） 突变的数据库，该数据库包含 23 个 HEXB 突变、86 个 HEXA（606869） 突变和 4 个 GM2A 突变。
Zampieri 等人在 12 名无关的意大利桑霍夫病患者中，其中 11 名患有婴儿型（2009） 鉴定了 HEXB 基因中的 11 个不同突变，包括 6 个新突变（参见例如 606873.0017 和 606873.0018）。在该患者队列中未发现常见的 16 kb 缺失（606873.0001）。
▼ 群体遗传学
Cantor 和 Kaback（1985） 指出，桑德霍夫病的基因频率在犹太人中约为 1/1000，在非犹太人中约为 1/600。
德鲁西奥图等人（2000） 指出，在过去的 15 年中，在塞浦路斯的 4 个不同家庭（人口 703,000；出生率 1.7%）中发现了 4 名婴儿型桑霍夫病患者。其中 3 例来自基督教马龙派社区（占人口的不到 1%），1 例来自希腊社区（占人口的 84%）。相对较多的患者数量促使 Drousiotou 等人提出（2000）启动流行病学研究以确定塞浦路斯突变基因的频率。通过测量白细胞和血清中的β-己糖胺酶A和B，他们在244个随机马龙派样本中识别出35个携带者，在28个有桑德霍夫病家族史的马龙派样本中识别出15个携带者，但在来自希腊社区的115个随机样本中只有1个携带者。在检查的 50 名马龙派携带者中，
▼ 动物模型
桑戈等人（1995） 发现通过破坏 HEXB 基因产生的小鼠具有严重的神经系统受累，代表了令人满意的桑德霍夫病模型。相比之下，为了产生泰-萨克斯病模型而破坏 HEXA 基因并没有导致神经系统异常，尽管小鼠表现出该疾病的生化和病理特征。研究揭示了小鼠和人类之间神经节苷脂降解途径的差异。法纳夫等人（1996） 同样发现，Hexa 基因破坏的小鼠没有出现明显的行为或神经缺陷，而 Hexb 基因破坏的纯合子小鼠则出现致命的神经退行性疾病，伴有痉挛、肌肉无力、僵硬、震颤和共济失调。
黄等人（1997） 发现 HEXB-/- 小鼠的神经元死亡与整个中枢神经系统发生的细胞凋亡有关，而 HEXA-/- 小鼠在同一年龄时参与程度最低。对人类泰萨克斯病和桑德霍夫病的大脑和脊髓尸检样本的研究表明，这两种情况下都有细胞凋亡，这与这两种疾病的严重表现一致。黄等人（1997） 认为神经元死亡是由非计划性细胞凋亡引起的，这表明累积的 GM2 神经节苷脂或衍生物会触发细胞凋亡级联。
在 Tay-Sachs 病或 Sandhoff 病患者中未观察到粘多糖贮积症表型，在通过 HEXA 或 HEXB 缺陷纯合性作为这两种疾病模型创建的基因敲除小鼠中也未观察到粘多糖贮积症表型。然而，Sango等人发现缺乏溶酶体β-己糖胺酶两个亚基的双基因敲除小鼠（1996）显示神经节苷脂贮积症和粘多糖贮积症。泰萨克斯病和桑德霍夫病中粘多糖储存的缺乏可能是由于 β-己糖胺酶系统的功能冗余所致。
刘等人（1999） 通过在小鼠中构建遗传模型，探索了鞘糖脂贮积症的新治疗范例，即底物耗竭疗法。桑德霍夫病小鼠会异常积累鞘糖脂，它们与 GSL 合成受阻的小鼠进行交配。GSL合成和降解同时缺陷的小鼠不再积累GSL，神经功能得到改善，并且寿命更长；然而，由于另一类底物寡糖的积累，这些小鼠最终患上了迟发性神经系统疾病。结果支持了底物剥夺疗法的有效性，但也强调了其局限性。
治疗桑德霍夫病和相关疾病的一种可能的治疗策略是底物剥夺。这将利用鞘糖脂生物合成的抑制剂来平衡合成与分解代谢速率受损，从而防止储存。其中一种抑制剂是 N-丁基脱氧野尻霉素，它已处于潜在治疗 I 型戈谢病（230800） 的临床试验中，戈谢病是一种相关疾病，涉及鞘糖脂储存在外周组织中，但不涉及中枢神经系统。它还被用于治疗小鼠泰萨克斯病（Platt et al., 1997）。杰亚库玛等人（1999）评估了该药物是否也可以应用于中枢神经系统储存和病理疾病的治疗。他们发现桑霍夫病小鼠模型中症状出现延迟，减少大脑和周围组织的储存，并延长预期寿命。因此，底物剥夺为这一类溶酶体贮积病（包括中枢神经系统疾病）提供了一种潜在的通用疗法。
山口等人（2004） 发现 Hexb -/- 小鼠（桑德霍夫病的动物模型）诱导的进行性神经系统疾病与抗神经节苷脂自身抗体的出现有关。Hexb -/- 小鼠在疾病晚期发现血清抗神经节苷脂自身抗体升高和中枢神经系统神经元 IgG 沉积；从这些小鼠转移的血清显示 IgG 与神经元结合。为了确定这些自身抗体的作用，Hexb -/- 小鼠的 Fc 受体 γ 基因（FCER1G；147139）被额外破坏，因为它在免疫复合物介导的自身免疫性疾病中发挥着关键作用。双无效小鼠的临床症状得到改善，寿命延长；凋亡细胞的数量也减少了。然而，神经节苷脂的积累水平没有改变。尸检桑德霍夫病患者的大脑中也证实了 IgG 沉积。综上所述，这些发现表明自身抗体的产生在桑德霍夫病神经病变的发病机制中发挥着重要作用，因此提供了治疗靶点。
