游离脂肪酸受体 4； FFAR4

G蛋白偶联受体120；GPR120
PGR4

HGNC 批准的基因符号：FFAR4

细胞遗传学位置：10q23.33 基因组坐标（GRCh38）：10:93,566,665-93,590,072（来自 NCBI）

▼ 说明

GPR120 是 G 蛋白偶联受体（GPR）视紫红质家族的成员（Fredriksson et al., 2003）。

▼ 克隆与表达

Fredriksson 等人通过在数据库中搜索与视紫红质样 GPR 相似的序列（2003）确定了 GPR120。推导的 377 个氨基酸蛋白呈现经典的 7 次跨膜（TM）拓扑结构，并在 TM7 中包含 NSxxNPxxY 基序。GPR120 包含 ERM 基序，取代了 TM3 细胞内侧的 DRY 基序。GPR120 与小鼠 Gpr120 具有 86% 的氨基酸同一性。EST数据库分析表明GPR120在胃中表达。

通过实时 PCR，Hirasawa 等人（2005）发现GPR120在肺中表达最高，其次是结肠、直肠和回肠。在肾上腺、脑和胸腺中检测到较低的表达，在其他组织和检查的特定肠道区域中未检测到表达。小鼠组织表现出相似但稍宽的表达谱。

▼ 基因功能

平泽等人（2005）检查了 GPR120 转染的人胚胎肾（HEK293）细胞对一组可能的内源配体的反应，发现长链游离脂肪酸（FFA）引起荧光标记的 GPR120 的特异性内化。使用转染的 HEK293 细胞和小鼠肠道内分泌细胞系，他们证明 Gpr120 介导钙动员、Erk1（MAPK3; 601795）/Erk2（MAPK1; 176948）激活和 Glp1（138030）分泌。不饱和长链FFA具有剂量依赖性刺激作用，其中α-亚麻酸最有效。平泽等人（2005）发现 GPR120 和 GLP1 共定位于人结肠上皮内神经内分泌细胞中。他们得出结论，GPR120 介导饮食 FFA 刺激的 GLP1 分泌。

尤尔等人（2014）在小鼠中鉴定出一类 Glut4（SLC2A4; 138190）调节的脂质，称为羟基脂肪酸的脂肪酸酯（FAHFA）。FAHFA 异构体的不同之处在于羟基脂肪酸上的支链酯位置（例如，棕榈酸-9-羟基硬脂酸、9-PAHSA）。PAHSA 在体内合成并受到禁食和高脂肪喂养的调节。PAHSA 水平与胰岛素敏感性高度相关，并且在胰岛素抵抗人群的脂肪组织和血清中降低。给小鼠施用 PAHSA 可以降低环境血糖并改善葡萄糖耐量，同时刺激 GLP1 和胰岛素分泌。PAHSA 还可以减少脂肪组织炎症。在脂肪细胞中，PAHSA 通过 GPR120 发出信号，增强胰岛素刺激的葡萄糖摄取。尤尔等人。

▼ 基因结构

弗雷德里克森等人（2003）确定小鼠和人类 GPR120 基因包含 4 个编码外显子。

▼ 测绘

Fredriksson 等人通过基因组序列分析（2003）将 GPR120 基因定位到染色体 10q23.33。他们将小鼠 Gpr120 基因定位到 19 号染色体。

▼ 分子遗传学

一村等人（2012）对 312 名法国非近亲结婚、极度肥胖儿童和成人（成人 BMI 46.7 +/- 8.9，儿童 BMI Z 评分 6.7 +/- 2.9）的 GPR120 进行了测序。他们仅鉴定出 2 个非同义变异，R270H（609044.0001）和 R67C（rs6186610），以及 4 个平均等位基因频率低于 1% 的罕见同义变异。R270H 的平均等位基因频率约为 3%，R67C 的平均等位基因频率约为 5%。随后对 6,942 名不相关的肥胖个体和 7,654 名对照受试者（全部来自欧洲）进行了基因分型。Ichimura 等人通过使用针对年龄和性别进行调整的逻辑回归模型（2012）发现 R270H 在加性模型下与肥胖相关（OR = 1.62，95% CI 1.31-2.00；p = 8.00 x 10（-6）），尽管预测算法表明 R67C 突变是一种有害突变，但仅发现了一种趋势。调整原产地地理区域后，结果相同。在 1,109 个选择肥胖的法国血统（n = 5,045）和 780 个有 1 个肥胖儿童的德国三人组（n = 2,340）中进行了重复研究。一村等人（2012）在存在 R270H 变体的 117 个家系或三人组中观察到 R270H 低频变体向肥胖后代的显着过度遗传（遗传率，62%；p = 0.009）。这项以家庭为基础的研究排除了隐藏的人口分层效应作为虚假关联的原因。选择了 109 个法国血统（n = 5,045）和 780 个德国三人组（其中有 1 个肥胖儿童）（n = 2,340）。一村等人（2012）在存在 R270H 变体的 117 个家系或三人组中观察到 R270H 低频变体向肥胖后代的显着过度遗传（遗传率，62%；p = 0.009）。这项以家庭为基础的研究排除了隐藏的人口分层效应作为虚假关联的原因。选择了 109 个法国血统（n = 5,045）和 780 个德国三人组（其中有 1 个肥胖儿童）（n = 2,340）。一村等人（2012）在存在 R270H 变体的 117 个家系或三人组中观察到 R270H 低频变体向肥胖后代的显着过度遗传（遗传率，62%；p = 0.009）。这项以家庭为基础的研究排除了隐藏的人口分层效应作为虚假关联的原因。

▼ 动物模型

一村等人（2012）培育了 Gpr120 基因敲除小鼠，发现在含有 13% 脂肪的正常饮食下，这些小鼠的体重与野生型小鼠相似。然而，当5周大的Gpr120缺陷小鼠被喂食含有60%脂肪的高脂饮食时，它们的体重增加比野生型高10%，并且差异不断增加，直到13周时达到平台期。与年轻的野生型小鼠相比，年轻的 Gpr120 缺陷小鼠表现出能量消耗减少，特别是在光照/不活动阶段，而年长的突变型和野生型小鼠则没有表现出这种差异。高脂肪饮食喂养的 Gpr120 缺陷小鼠的白色脂肪组织和肝脏明显更重，高脂肪喂养的 Gpr120 缺陷小鼠的血浆 LDL 和 HDL 胆固醇显着更高。高脂肪喂养的 Gpr120 缺陷小鼠出现肝脏脂肪变性和胰岛素（176730）抵抗。肥胖Gpr120缺陷小鼠的血浆瘦素（164160）水平高于野生型小鼠，但两组之间的血浆脂联素（605441）水平或食物摄入量没有显着差异。一村等人（2012）还表明，高脂肪喂养的 Gpr120 缺陷小鼠的脂肪细胞分化和白细胞生成减少。胰岛素抵抗与胰岛素信号传导减弱和脂肪组织炎症增强有关（2012）还表明，高脂肪喂养的 Gpr120 缺陷小鼠的脂肪细胞分化和白细胞生成减少。胰岛素抵抗与胰岛素信号传导减弱和脂肪组织炎症增强有关（2012）还表明，高脂肪喂养的 Gpr120 缺陷小鼠的脂肪细胞分化和白细胞生成减少。胰岛素抵抗与胰岛素信号传导减弱和脂肪组织炎症增强有关。

▼ 等位基因变异体（1 个选定示例）：

.0001 肥胖（BMIQ10），对FFAR4、ARG270HIS的易感性

一村等人（2012）对 312 名法国非近亲极度肥胖儿童和成人（成人 BMI 46.7 +/- 8.9，儿童 BMI Z 评分 6.7 +/- 2.9）的 GPR120 基因进行了测序，并鉴定了 G 到 A 的转变，导致密码子 270（R270H）处的 arg 到 his 取代。他们发现，这种突变在欧洲人群中的次要等位基因频率约为 3%，并且与年龄和性别匹配人群中肥胖风险显着增加相关（BMIQ10；607514），优势比为 1.62，95% CI 1.31-2.00，p = 8 x 10（-6）。在 Gpr120 无效等位基因小鼠中寻找高脂肪饮食诱发肥胖的证据后，寻找该基因的突变。通过检测受体响应内源性激动剂 α-亚麻酸（ALA）动员细胞内钙的能力，在体外研究了 R270H 突变。

维斯特玛等人（2016）对 4,391 名肥胖者和 4,415 名正常体重的丹麦人进行了 FFAR4 基因 R270H 变异的筛查，发现与肥胖风险增加、空腹血糖、腰臀比、口服葡萄糖耐量试验期间的葡萄糖代谢、血脂水平或肥胖、炎症或肝功能标志物无关。然而，功能分析证实，R270H 会损害受体信号传导：突变体的表面表达显着降低，配体孤立活性分别通过 Gq 或 Gi 信号传导途径被消除或严重受损。此外，突变体没有表现出组成型信号传导活性，而野生型受体的这种活性相对较高。与野生型相比，配体诱导的最大信号传导功效也有所降低。