智力发育障碍，X 连锁 98； XLID98

精神发育迟滞，X染色体连锁 98；MRX98

有证据表明 X 连锁智力发育障碍 98（XLID98）是由染色体 Xq13 上的 KIAA2022 基因（NEXMIF；300524）的半合子或杂合突变引起。

▼ 说明

X 连锁智力发育障碍 98（XLID98）是一种神经发育障碍，其特征是精神运动发育迟缓、言语不良、行为异常、整体生长不良、面部特征畸形以及经常出现早发性癫痫发作。一些女性携带者不受影响，而其他携带突变的女性则受到影响；男性往往比女性受到更严重的影响。人们认为，女性携带者的表型变异和疾病表现是由偏向的 X 失活或细胞嵌合造成的（de Lange 等人总结，2016）。

▼ 临床特征

范·马尔德赫姆等人（2013）报告了来自 4 个无关家庭的 9 名受影响男性患有非综合征性 X 连锁智力低下。Cantagrel 等人之前曾报道过其中一个有 2 名受影响人员的家庭（2004）。这些患者精神运动发育迟缓、语言发育缺失或较差、出生后生长迟缓，通常伴有小头畸形。一些患者表现出自闭症行为特征，例如刻板的手部动作和重复行为。所有患者均患有斜视。其他更多变化的特征包括痉挛、轴向肌张力低下、癫痫发作、流口水、胃食管反流和括约肌控制缺乏。一些患者具有畸形特征，包括圆脸、短鼻子、短人中和内斜视，尽管不存在特定的模式。女性携带者不受影响。

黑田等人（2015）报道了 2 名无关的日本男孩患有 XLID98。两人都没有这种疾病的家族史，这与散发的情况一致。两人的精神运动发育严重迟缓，从婴儿早期就明显可见，肌张力低下，缺乏语言能力，有自闭症特征，整体发育不良；1 名患有小头畸形（-2.9 SD）。患者表现出畸形特征，包括头发上翘、额头狭窄、眉毛下斜、鼻子长、鼻翼发育不全、嘴唇薄、嘴巴张、耳朵大。一名患者被描述为有抽动行为，伴有重复的拍手动作和舌头伸出。另一个男孩出现了肾病综合征和中枢性甲状腺功能减退症，这可能是巧合。两名患者均未出现癫痫发作。

受影响的女性携带者

Farach 和 Northrup（2016）报道了一名 17 岁女孩，她患有严重智力障碍，言语仅限于几句话，并且从大约 1 岁起就出现难治性癫痫发作。脑电图显示多灶性全身性癫痫，伴有多处异常放电。17 岁时，她接受了胼胝体切开术，癫痫发作频率有所改善。她身材矮小，整体生长不良，并有畸形特征，包括毛发浓密、双颞骨狭窄、鼻梁突出、短指、单一手掌横纹和无名指弯曲。她没有受过如厕训练，有重复行为、攻击性和多动症。Farach 和 Northrup（2016）指出了与 XLID98 男性的表型相似性。

德兰格等人（2016）报道了 14 名女性患者的 KIAA2022 基因出现新杂合突变。由于发育迟缓或癫痫发作，患者被确定进行研究。13 名患者没有类似疾病的家族史，并且有轻度至重度智力障碍。第14名患者是在她的2个智力障碍儿子被发现携带KIAA2022突变后确诊的；她有癫痫病史，但没有智力障碍。Webster 等人也报告了其中两名患者（2017）。de Lange 等人报告的 14 名患者中有 12 名（2016）患有顽固性癫痫，伴有肌阵挛和/或失神发作；11 人出现全身性癫痫发作，5 人出现癫痫持续状态。脑电图异常包括多尖波、尖波、局灶性放电和背景减慢。尽管接受抗癫痫药物治疗，大多数患者仍出现难治性癫痫发作。六名患者在婴儿期癫痫发作之前被发现存在发育迟缓，大多数患者行走迟缓且语言能力较差。十名患者有行为异常，包括自闭症、攻击性和多动症。更多变化的特征包括肌张力低下、新生儿喂养困难、小头畸形和轻度非特异性畸形面部特征。

韦伯斯特等人（2017）报道了 5 名没有血缘关系的女孩，她们患有严重的整体发育迟缓、言语能力差或缺失，以及早发性顽固性癫痫发作。其他特征包括肌张力低下、共济失调步态、自闭症、注意力缺陷障碍、多动症、胃食管反流或便秘。

▼ 遗传

Van Maldergem 等人报告的 XLID98 在家庭中的遗传模式（2013）与X连锁隐性遗传一致。

▼ 细胞遗传学

Cantagrel 等人在 2 名患有严重精神发育迟滞的相关男性中（2004）发现了一个中断 KIAA2022 和 P2RY8 基因的中心周倒位 inv（X）（q13;p22）（300525）。RT-PCR显示患者细胞中不表达KIAA2022转录本，而表达P2RY8转录本；受影响的患者和接受测试的女性携带者的细胞中 P2RY8 的含量相似。由于携带者母亲中 P2RY8 基因的单倍体不足并没有产生表型后果，Cantagrel 等人（2004）得出的结论是，受影响男性的严重智力低下是由于缺乏 KIAA2022 基因产物。然而，对来自 X 连锁智力低下家族的 20 名先证者的筛查显示 KIAA2022 基因没有突变。

▼ 分子遗传学

Van Maldergem 等人在来自 3 个不相关家庭的患有 X 连锁智力低下的受影响男性中（2013）在 KIAA2022 基因中发现了 3 个突变。其中两个突变导致提前终止和功能丧失（300524.0001 和 300524.0003），第三个突变是涉及外显子 1（300524.0002）的重复，导致 KIAA2022 表达下降 60%。这些突变是通过 X 染色体外显子组测序或微阵列 CGH 分析发现的，并根据家族中的表型进行分离。雌性携带者不受影响。在培养的大鼠海马神经元中敲低 KIAA2022 会导致神经突生长明显受损，包括树突和轴突，这表明 KIAA2022 在神经元发育和大脑功能中发挥着重要作用。研究结果表明，KIAA2022 功能丧失可能导致具有自闭症特征的智力障碍。黑田等人（2015）表明 Van Maldergem 等人报告的 1 个家族中发现了微重复（2013）是低效性的，患者有轻微的特征；这可能代表基因型和疾病严重程度之间的相关性。

Kuroda 等人在 2 个没有血缘关系的日本男孩中发现了 XLID98（2015）鉴定了 KIAA2022 基因中的从头半合子截短突变（Q705X 和 R322X；300524.0004）。这些突变是通过靶向测序发现的，并通过桑格测序证实。没有进行变异的功能研究和患者细胞的研究。这些患者是从接受了靶向测序的 13 名日本智力障碍男性队列中确定的。

Farach 和 Northrup（2016）在一名患有 XLID98 的 17 岁女孩的 KIAA2022 基因中发现了一个从头杂合的 R322X 突变。该突变是通过全外显子组测序发现的，并通过桑格测序证实。X 失活研究显示出随机模式（73:27）。Farach 和 Northrup（2016）提供了该女性患者表现出杂合突变疾病的几个可能原因，包括突变的特定位置、女性中的表达、失活结果可能的阈值效应以及突变的组织特异性表达。

de Lange 等人在 14 名患有 XLID98 的女性中进行了研究（2016）鉴定了KIAA2022基因中的从头杂合截短突变（参见例如300524.0004-300524.0008）。预计所有突变都会导致功能丧失。对 7 名患者进行了 X 失活研究：6 名患者随机 X 失活，而 1 名患者（患者 6）显示血液中 100% 倾斜且完全不存在 RNA 表达。6 号患者的表型与在具有 KIAA2022 突变的男性中观察到的表型相似。这些发现表明，KIAA2022 缺失的程度与疾病的严重程度相关，表达完全缺失预示着更严重的表型。德兰格等人（2016）表明女性中 XLID98 的临床变异可能是由于多种因素造成的，包括 X 失活和细胞嵌合。

Webster 等人在 5 名患有 XLID98 的无关女孩中（2017）鉴定了 KIAA2022 基因中的从头截短突变。这些突变是通过全外显子组测序发现的，并通过桑格测序证实。没有进行功能研究和患者细胞的研究。作者认为，大脑中不同表达的 X 失活的倾斜可以解释为什么一些女性携带者受到影响，而另一些则是无症状携带者。