夏科-马里-图斯病，隐性中间 D； CMTRID

常染色体隐性中间型腓骨肌萎缩症 D（CMTRID） 是由染色体 12q24 上 COX6A1 基因（602072） 的纯合突变引起的。

有关隐性中间型腓骨肌萎缩症遗传异质性的讨论，请参阅 CMTRIA（608340）。

▼ 临床特征

田宫等人（2014） 报道了来自 2 个无血缘关系的日本近亲家庭的 3 名早发性周围神经病变患者。 第一个家庭的男性先证者在正常的早期发育后 4 岁时出现足下垂。 8 岁时，运动神经传导速度（NCV） 分别为 43.4 m/s 和 45 m/s，但感觉神经动作电位无法检测到。 一年后，腓肠神经活检显示有髓纤维密度降低，有髓轴突口径减小，洋葱球形成减少。 脑部MRI显示轻度脑萎缩。 在接下来的 20 年里，这种疾病缓慢进展，患者出现影响上肢和下肢的远端肌肉无力； 他16岁时就坐轮椅了。 25岁时检查显示远端肌肉无力和萎缩、高弓足、抓脚趾、远端感觉障碍和下肢反射消失。 此时的电生理学研究显示运动 NCV 为 35.7 m/s，表明存在脱髓鞘性神经病。 认知能力没有受到影响。 患者的表弟也受到类似的影响，运动 NCV 下降。 第二家庭的女性先证者在童年早期就表现出步态不稳。 5岁时，她出现步态、高弓足、反射减退以及上肢和下肢远端肌无力。 39 岁时，她可以在支撑下行走几步，但患有远端感觉障碍。 电生理学研究显示 NCV 轻度延迟（45.3 和 49.6 m/s），与轴突神经病变一致。 未进行腓肠神经活检。

拉苏托娃等人（2015） 报道了一名 37 岁的女性，她的父母没有血缘关系，是捷克人，她 5 岁时出现严重的轴突 CMT。 她经常跌倒和与足部畸形相关的步态不稳定。 这种疾病是进行性的，她的上肢和下肢远端肌肉萎缩和无力，导致无法行走。 其他特征包括远端感觉障碍、神经性疼痛和手指挛缩。 她从35岁起就出现听力损失。

在对中级 CMT 的回顾中，Berciano 等人（2017） 建议 CMTRID 应重新分类为 CMT2（参见，例如 118210），因为电生理学研究与轴突 CMT 更加一致。

▼ 遗传

Tamiya 等人报道的 CMTRID 在家庭中的遗传模式（2014） 与常染色体隐性遗传一致。

▼ 测绘

Tamiya 等人通过对具有常染色体隐性中间形式 CMT 的 2 个近亲家族进行参数连锁分析（2014） 发现该疾病与染色体 12q24 上的 4.3 Mb 区域存在连锁，最大多点 Lod 得分为 4.23。

▼ 分子遗传学

Tamiya 等人在来自 2 个无关近亲家庭的 3 名患有常染色体隐性中间型夏科-马里-图思病 D 的日本患者中（2014） 在 COX6A1 基因（602072.0001） 中发现了纯合 5-bp 缺失。 通过连锁分析和全基因组测序相结合发现的突变与两个家族中的疾病分离，但单倍型分析并未表明创始人效应。 患者细胞中 COX6A1 mRNA 和蛋白质的水平显着降低，这与潜在的无义介导的 mRNA 衰减一致。 患者细胞中的线粒体 COX 活性和 ATP 含量也降低。

Lassuthova 等人对一名患有严重弥漫性轴突神经病的 37 岁捷克裔女性进行了研究（2015） 在 COX6A1 基因中发现了与 Tamiya 等人发现的相同的纯合 5-bp 缺失（2014）。 单倍型分析显示，单倍型与田宫等人报道的日本病例中发现的单倍型不同（2014），表明这是一个突变热点。

▼ 动物模型

田宫等人（2014） 发现 Cox6a1 缺失的小鼠存在行走困难。 组织学检查显示坐骨神经变薄和神经源性肌肉变化，包括小角纤维和小团萎缩。 电生理学研究表明，与对照组相比，运动神经传导速度延迟。 肝细胞中COX活性和ATP含量降低。