胱抑素A; CSTA
- STEFIN A; STFA
- STF1
HGNC 批准的基因符号：CSTA
细胞遗传学位置：3q21.1 基因组坐标（GRCh38）：3:122,325,248-122,341,969（来自 NCBI）
▼ 说明
Cystatin A 是一种半胱氨酸蛋白酶抑制剂，属于胱抑素超家族的第 1 族。它最初源自人类多形核粒细胞的胞质溶胶（Strauss 等人，1988），但也从脾脏、肝脏和表皮中分离出来。胱抑素 A 与角蛋白相同，角蛋白是角质形成细胞角化细胞包膜的前体蛋白之一（Takahashi 等人，1998）。
▼ 克隆与表达
施特劳斯等人（1988） 使用 Khorana 连接方法，通过化学合成的脱氧寡核苷酸的酶连接，孤立出含有人 Stefin A 编码序列的 DNA。推导的 98 个残基蛋白质的分子量为 11 kDa。它与木瓜蛋白酶和组织蛋白酶 B、H 和 L 形成紧密复合物。在大肠杆菌中的表达导致蛋白质的分泌，该蛋白质的生物学特性与从人血浆中分离的天然蛋白质相似。
通过对正常皮肤切片进行免疫染色，Blaydon 等人（2011） 证明半胱氨酸蛋白酶抑制剂 A 定位于表皮的所有基底上层，具有弥散的细胞质分布，并且在颗粒层中合成最强。
▼ 基因结构
高桥等人（1998）确定CSTA基因含有3个外显子。
▼ 测绘
谢等人（1991） 使用 PCR 扩增一组啮齿动物-人类体细胞杂交 DNA 中的人类 stefin A 序列。他们鉴定了 3 号染色体上的 STF1 序列。使用人类 3 号染色体的缺失图谱面板完成了人类 3q21 的亚定位。
▼ 基因家族
徐等人（1993） 研究了鼠 Stefin 基因家族的 3 个成员。Southern 分析表明，该家族包含至少 6 个成员，可能有 10 至 20 个成员，所有这些成员似乎都聚集在小鼠 16 号染色体的近端区域，该区域与人类 3q 染色体具有保守的同线性同源性。
▼ 基因功能
高桥等人（1992） 证明磷酸化半胱氨酸蛋白酶抑制剂 A 是新生大鼠皮肤角质化包膜蛋白的组成部分。将磷酸化胱抑素 A 和非磷酸化胱抑素 A 与表皮转谷氨酰胺酶（TGM1; 190195） 一起孵育，导致产生由胱抑素 A 的赖氨酸残基和底物蛋白的谷氨酰胺残基之间交联肽键形成的聚合蛋白。抑制蛋白激酶 C 可抑制半胱氨酸蛋白酶抑制剂 A 掺入角质透明颗粒，表明半胱氨酸蛋白酶抑制剂 A 的磷酸化对于将聚合蛋白靶向角质化包膜是必需的。
布莱登等人（2011） 在 HaCaT 人角质形成细胞系中敲低胱抑素 A，并研究了机械应力对这些细胞的影响。在强烈拉伸后，在敲除细胞和对照细胞中都观察到角蛋白丝增厚；然而，在敲低细胞中，细胞单层分裂成许多碎片，而对照细胞中的单层细胞是完整的。在更高的放大倍数下，在 CSTA 敲低细胞中可以看到角蛋白丝的断裂和细胞间隙的扩大。相反，拉伸的对照细胞单层中没有明显的细胞-细胞粘附缺陷。与对照单层获得的非常少的片段相比，通过倒转进行搅动的敲低细胞单层显示片段数量大幅增加。在器官型 3D 培养模型中，Blaydon 等人（2011） 证明不存在与 CSTA 敲低相关的总体屏障缺陷。布莱登等人（2011） 得出结论，胱抑素 A 在表皮下层桥粒介导的细胞间粘附中发挥重要作用。
▼ 分子遗传学
脱皮综合症4
Blaydon 等人在一个贝都因血亲亲属中，有 5 个人的手脚皮肤脱皮，身体其他部位普遍出现干燥脱皮皮肤（PSS4；607936），这对应到染色体 3q21（2011） 鉴定了候选基因 CSTA（184600.0001） 中剪接位点突变的纯合性，该突变与家族中的疾病分离，并且在 300 条对照染色体中未检测到。Blaydon 等人在具有类似剥脱性鱼鳞病表型的土耳其家庭受影响成员中（2011） 鉴定了 CSTA（184600.0002） 中无义突变的纯合性。
Krunic 等人在一个患有肢端脱皮综合征的约旦裔美国大家庭的受影响成员中（2013） 鉴定了 CSTA 基因中的纯合无义突变（K22X; 184600.0003）。
Moosbrugger-Martinz 等人对一名 25 岁的伊朗男子进行了研究，该男子患有全身皮肤脱皮和弥漫性掌跖角化过度症（2015） 鉴定了 CSTA 基因中无义突变的纯合性（R58X; 184600.0004）。
关联待确认
有关 CSTA 基因变异与牛皮癣之间可能关联的讨论，请参阅 604316。
有关 CSTA 基因变异与特应性皮炎之间可能关联的讨论，请参阅 603165。
▼ 等位基因变异体（4 个选定示例）：
.0001 脱皮综合症 4
CSTA、IVS1、AT、-2
Hatsell 等人最初研究了患有剥脱性鱼鳞病（PSS4; 607936） 的贝都因血缘亲属的受影响成员（2003），布莱登等人（2011） 鉴定了 CSTA 基因内含子 1（67-2A-T） 中 A 到 T 颠换的纯合性。该突变在家族中随疾病分离，并且在 300 条对照染色体中未发现。
.0002 脱皮综合症 4
CSTA，GLN86TER
在患有剥脱性鱼鳞病的土耳其家庭成员中（PSS4；607936），Blaydon 等人（2011） 鉴定了 CSTA 基因中 256C-T 转变的纯合性，导致在保守胱抑素结构域内的高度保守残基处发生 gln86-to-ter（Q86X） 取代。
.0003 脱皮综合症 4
CSTA，LYS22TER
在一个近亲约旦裔美国家庭的受影响成员中，患有肢端脱皮综合征（PSS4；607936），最初由 Pavlovic 等人描述（2012），克鲁尼克等人（2013） 鉴定了 CSTA 基因外显子 1 中 c.64A-T 颠换（c.64A-T, NM_005213） 的纯合性，导致 lys22 至 ter（K22X） 取代。这种突变在家族中随疾病分离，在大约 500 个内部对照外显子组或千人基因组计划数据库中未发现。
.0004 脱皮综合症 4
CSTA，ARG58TER（rs149474339）
Moosbrugger-Martinz 等人在一名 25 岁的伊朗男性中，患有全身皮肤脱皮和弥漫性掌跖角化过度（PSS4; 607936）（2015） 鉴定了 CSTA 基因外显子 3 中 c.172C-T 转换的纯合性，导致 arg58 到 ter（R58X） 取代。在 NHLBI 外显子组测序项目中，该突变被报告为极其罕见的变异（rs149474339），在欧洲和非裔美国人个体的 13,005 条染色体中检测到 1 个杂合 c.172C-T 等位基因（次要等位基因频率，0.0077%）。患者皮肤的免疫染色显示所有表皮层完全不存在半胱氨酸蛋白酶抑制剂A。
