SH3 和富含半胱氨酸的结构域 3； STAC3

HGNC 批准的基因符号：STAC3

细胞遗传学位置：12q13.3 基因组坐标（GRCh38）：12:57,243,458-57,251,187（来自 NCBI）

▼ 说明

STAC3 是肌肉兴奋-收缩耦合机制的一个组成部分（Horstick 等，2013）。

▼ 克隆与表达

Horstick 等人使用斑马鱼基因筛选（2013）创建了一种运动突变体，其兴奋收缩（EC）耦合减少，对应到 stac3 基因。常染色体隐性突变体在早期发育过程中表现出多种有缺陷的运动行为，并在幼虫时死亡。它们的神经系统似乎是正常的，但突变动物的肌肉在去极化后收缩比野生型斑马鱼少得多。总体肌纤维形态在突变幼虫中表现正常，但 Ca（2+）瞬变如 EC 耦合缺陷所预期的那样大大减少。针对 stac3 的抗体在正常斑马鱼中检测到大约 49 kD 的蛋白质，与预测的 334 个氨基酸的正常蛋白质一致，但在纯合突变体中没有看到蛋白质。该抗体还用于检测骨骼肌三联体中的 stac3 蛋白，其中它与 DHPR α-1（CACNA1C; 114205）共定位，并可能与 RYR1（180901）（一种在恶性高热中存在缺陷的基因）共定位。霍斯蒂克等人（2013）能够使用野生型基因拯救突变体，并且拯救的幼虫恢复了钙瞬变。作者得出结论，stac3 是蛋白质三元复合物的一个组成部分。

▼ 测绘

STAC3 基因对应到染色体 12q13-q14（Horstick 等，2013）。

▼ 分子遗传学

霍斯蒂克等人（2013）对患有先天性肌病 13（CMYP13; 255995）（也称为美洲原住民肌病（NAM））的 5 个美洲原住民家庭的 STAC3 基因编码区进行了测序，其中包括 5 名受影响的个体和 13 名未受影响的个体。所有受影响的个体都是错义突变纯合子（W284S；615521.0001），而所有专性携带者都是该突变杂合子。

Grzybowski 等人是一名 19 岁男子，父母无亲缘关系的土耳其人，患有 CMYP13（2017）鉴定了 STAC3 基因中的复合杂合突变（615521.0002 和 615521.0003）。这些突变是通过一组基因的下一代测序鉴定出来的，并通过桑格测序证实，与家族中的疾病分开。没有进行变异的功能研究和患者细胞的研究，但预计突变会导致功能丧失。

2 名同胞，由来自卡塔尔的近亲父母所生，具有 CMYP13、Telegrafi 等（2017）鉴定出纯合 W284S 突变。来自波多黎各的两个具有相同表型的同胞被发现为 W284S 突变和 4 bp 缺失的复合杂合子（c.763_766delCTCT; 615521.0004）。这些突变是通过全外显子组测序发现的，并通过桑格测序证实，与家族中的疾病分开。没有进行变异的功能研究和患者细胞的研究，但报告表明 W284S 突变并不局限于美洲原住民群体。

Zaharieva 等人在来自 11 个看似无关的贝利-布洛赫先天性肌病（CMYP13）家庭的 17 名患者中（2018）鉴定了 STAC3 基因中 W84S 突变的纯合性；在一名不相关的患者（PN5）中，他们鉴定出了 W84S 突变和剪接位点突变（615521.0005）的复合杂合性。这些突变是通过全外显子组测序或已知先天性肌病基因的靶向组测序鉴定的，并通过桑格测序证实。这些突变在所有家族中都随表型分离，这些家族具有非洲、中东、非洲-加勒比、科摩罗和南美血统。

▼ 等位基因变异体（5 个精选示例）：

.0001 先天性肌病 13
STAC3，TRP284SER（rs140291094）

Horstick 等人在 5 个患有先天性肌病 13（CMYP13；255995）（也称为美洲原住民肌病和 Bailey-Bloch 先天性肌病）的家庭中进行了研究（2013）对 STAC3 基因的编码区进行了测序，并鉴定了外显子 10 中 c.1046G-C 颠换（c.1046G-C，NM_145064）的纯合性，导致所有 5 名受影响个体中的 trp284-to-ser（W284S；615521.0001）。在 13 名未受影响的个体中，所有专性携带者都是该突变的杂合子。在 3 个未受影响、无关的 Lumbee 个体、13 个白人对照个体或千人基因组计划数据库中均未发现该突变。霍斯蒂克等人（2013）创造了具有 W284S 突变的斑马鱼，该突变表现出 Ca（2+）瞬变减少。相反，正常人类 STAC3 基因在突变鱼中的表达挽救了它们的表型。

2 名同胞，由来自卡塔尔的近亲父母所生，具有 CMYP13、Telegrafi 等（2017）鉴定了纯合 W284S 突变，他们将其称为 c.851G-C 颠换（NM_145064.2）的结果。这些作者指出，突变发生在第一个 SH3 结构域中高度保守的残基处。来自波多黎各的两个具有相同表型的同胞被发现是 W284S 突变和 4 bp 缺失（c.763_766delCTCT; 615521.0004）的复合杂合子，预计会导致移码和提前终止（Leu255IlefsTer58）。这些突变是通过全外显子组测序发现的，并通过桑格测序证实，与家族中的疾病分开。W284S 突变根据 dbSNP、1000 基因组计划进行筛选，和外显子组变异服务器数据库；ExAC 数据库中的 121,350 个等位基因中有 13 个处于杂合状态。dbSNP 数据库中未发现 4-bp 缺失，但在 ExAC 数据库中 121,242 个等位基因中的 2 个中发现了杂合状态。没有进行变异的功能研究和患者细胞的研究，但报告表明 W284S 突变并不局限于美洲原住民群体。

Zaharieva 等人在来自 11 个明显不相关的非美国原住民后裔家庭的 17 名 CMYP13 患者中（2018）鉴定了 STAC3 基因中 W84S 突变的纯合性。在另一名加勒比黑人血统的患者（PN5）中，他们鉴定了 STAC3 中 W84S 取代和剪接位点突变（c.997-1G-T; 615521.0005）的复合杂合性，该突变废除了外显子 12 的受体剪接位点，导致外显子 12 内的隐秘受体位点激活。cDNA 测序证实了 12 bp 框内缺失，从第二个 SH3 结构域中消除了 4 个氨基酸。在所有家族中，这些突变都随着疾病的发生而分离。

.0002 先天性肌病 13
STAC3，LYS288TER

Grzybowski 等人发现，一名 19 岁男子的父母是土耳其人，患有先天性肌病 13（CMYP13；255995）（2017）鉴定了 STAC3 基因中的复合杂合突变：c.862A-T 颠换（c.862A-T, NM_145064.2），导致第一个 SH3 结构域中的 lys288-to-ter（K288X）替换，以及内含子 4 中的 A-to-T 颠换（c.432+4A-T; 615521.0003），这被证明会导致异常剪接和一些异常转录本的产生。这些突变是通过一组基因的下一代测序鉴定出来的，并通过桑格测序证实，与家族中的疾病分开。没有进行变异的功能研究和患者细胞的研究，但预计突变会导致功能丧失。

.0003 先天性肌病 13
STAC3、IVS4DS、AT、+4

讨论 Grzybowski 等人在先天性肌病 13（CMYP13; 255995）患者的复合杂合状态下发现的 STAC3 基因（c.432+4A-T, NM_145064.2）内含子 4 中的 A-T 颠换（2017），参见 615521.0002。

.0004 先天性肌病 13
STAC3、4-BP DEL、763CTCT

为了讨论 STAC3 基因中的 4-bp 缺失（c.763_766delCTCT, NM_145064.2），预测会导致移码和提前终止（Leu255Il3Ter58），Telegrafi 等人在患有先天性肌病 13（CMYP13; 255995）的 2 个同胞中发现复合杂合状态（2017），参见 615521.0001。

.0005 先天性肌病 13
STAC3、IVS11AS、GT、-1

讨论 Zaharieva 等人在患有先天性肌病 13（CMYP13; 255995）的非洲裔加勒比人后裔患者（PN5）中以复合杂合状态发现的 STAC3 基因中的剪接位点变异（c.997-GT, NM_145064.2）（2018），参见 615521.0001。