掌跖角化病 I、条纹、局灶性或弥漫性； PPKS1
- 掌跖角化症 I
- 掌跖角化症 I；SPPK1
- 角化病、掌跖、条纹 I 型；KPPS1
掌跖纹状角化症 I（PPKS1） 是由染色体 18q12 上的 DSG1 基因（125670） 杂合突变引起的。
▼ 说明
掌跖纹状角化病属于一组皮肤疾病，其中手掌和足底皮肤增厚。条纹形式的特征是纵向角化过度病变延伸到每个手指的长度至手掌，并且角化过度病变仅限于压力和磨损最大的身体区域（Hunt 等人总结，2001）。患有与 DSG1 基因突变相关的弥漫性或局灶性角化病的患者也有报道（Keren 等，2005；Milingou 等，2006）。
掌跖纹状角化症的遗传异质性
II 型 PPKS（PPKS2；612908）是由 6 号染色体上的 DSP 基因（125647）突变引起的。
III 型 PPKS（PPKS3；607654）是由 12q 染色体上的 keratin-1 基因（KRT1；139350）突变引起的。
有关掌跖角化病（PPK） 的一般表型描述和遗传异质性的讨论，请参阅表皮松解性 PPK（144200）。
Nitoiu 等人（2014） 回顾了心皮肤综合征和遗传性皮肤病中的桥粒生物学，包括对 DSG1 和 DSP 基因参与的讨论。
▼ 临床特征
手部的病变包括一条角化过度的条纹，从每个手指的长度延伸到手掌。Bologna（1966） 报道了一个 4 代亲属，其中男性的参与以惊人的方式占主导地位。这种疾病也称为 Brunauer-Fohs-Siemens 型掌跖角化病。
亨尼斯等人（1995） 描述了一位患有条纹状掌跖角化症的德国亲属。该家族的受影响成员表现出明显的角化过度，类似于表皮松解性（144200） 和非表皮松解性（600962） 掌跖角化症病例中发现的情况。
万等人（2004） 分析了 Hunt 等人之前研究过的 PPKS 患者受影响的皮肤（2001） 并显示 DSG1 基因中存在 Y365X 突变（参见分子遗传学）。在受影响的手掌皮肤中，角质层的厚度大约是下面表皮的 5 倍。桥粒比正常小并且数量减少。最引人注目和一致的发现是细胞外核心结构域缺乏明确定义的中线，而细胞外核心结构域是正常桥粒的关键结构组成部分。免疫荧光分析显示所有桥粒芯糖蛋白的染色非常弱，而桥粒斑蛋白的染色基本没有变化。亲斑蛋白 表达非常弱，并且异常分布在整个棘层中，并且斑珠蛋白染色几乎不存在。与正常皮肤相比，桥粒胶蛋白染色显示显着减少和破坏的染色模式。角蛋白表达和组织分析表明，K5（148040） 和 K10（148080） 严重减少，而 K14（148066） 存在于基底和基底上表皮层中。此外，在整个表皮中观察到过度增殖相关的 K16（148067） 染色。万等人（2004） 得出结论，导致 PPKS1 的 DSG 突变可能与表皮分化的扰动有关，并伴有表皮支架的几个组件的显着破坏，包括桥粒和角蛋白中间丝网络。而 K14（148066） 存在于基底和基底上表皮层中。此外，在整个表皮中观察到过度增殖相关的 K16（148067） 染色。万等人（2004） 得出结论，导致 PPKS1 的 DSG 突变可能与表皮分化的扰动有关，并伴有表皮支架的几个组件的显着破坏，包括桥粒和角蛋白中间丝网络。而 K14（148066） 存在于基底和基底上表皮层中。此外，在整个表皮中观察到过度增殖相关的 K16（148067） 染色。万等人（2004） 得出结论，导致 PPKS1 的 DSG 突变可能与表皮分化的扰动有关，并伴有表皮支架的几个组件的显着破坏，包括桥粒和角蛋白中间丝网络。
克伦等人（2005） 研究了一名 50 岁的也门犹太裔男子，他从 3 岁起就出现手掌和脚底皮肤增厚，并伴有疼痛的裂痕。他有 5 个女儿，其中 3 个女儿患有较轻的角化病，主要表现在脚底。据报道，他的外祖父也受到了类似的影响，但他的母亲则没有。检查发现，他的手和手指的掌侧表面以及脚底和脚趾的承重区域有弥漫性角化过度和裂隙。还存在轻度甲剥离，大多数指甲呈淡黄色。头发、牙齿、粘膜和非掌跖皮肤均正常。手掌皮肤活检的组织学检查显示表皮有乳头状瘤病和明显的正角化过度，
米林古等人（2006） 报道了来自利比亚一个近亲家庭的一名父亲和 2 个女儿患有局灶性、非横纹形式的掌跖角化病。先证者是一名 12 岁女孩，从 5 岁起脚底逐渐增厚。检查发现脚底和脚趾受压部位有厚厚的、黄色的、有裂痕的角化病灶。她的脚趾甲相对较小，略呈隆起状，部分呈白色。她的手掌的压力部位也出现了轻微角化的局部区域。她的膝盖和脚踝前外侧有轻微角化过度的斑块，伴有毛囊角化。在她的手指和脚趾的一些近端和远端指间关节的背部观察到光滑的限制性角化病。她的嘴角也出现了轻微的角化过度。她39岁的父亲和6岁的姐姐在脚底受压点也有类似但不太明显的过度角化病变，而其余的体检并无异常。先证者足底皮肤活检的光学显微镜检查显示明显的角化过度、棘皮症和乳头状瘤病；没有表皮松解性改变。
赫什科维茨等人（2008） 研究了 3 个患有条纹状掌跖角化症的家庭，其中 1 个是西班牙系犹太血统，2 个是德系犹太人血统。所有9名患者均出现局部角化过度，涉及手掌、脚底和手指掌面。注意到显着的家族内变异。在所有病例中，掌跖皮肤活检的组织学检查均显示角化过度、乳头状瘤病、细胞间隙扩大以及上棘层和颗粒细胞层角质形成细胞分离。
杜阿-阿韦雷等人（2009） 分析了 5 个分离常染色体显性 PPKS 的巴基斯坦家庭。所有受影响的个体都有手掌角化过度，主要在折痕处，沿着手指屈肌方面有线性角化过度。脚趾足底表面以及脚掌和脚后跟处可见局灶性角化过度。这种表型在经常遭受机械应力的区域更为明显。所有受影响的人都没有羊毛状的头发，而且所有家庭都没有心肌病、早期猝死或癌症病史。
扎米里等人（2009） 研究了一个患有纹状掌跖角化症的第三代苏格兰家庭。先证者是一名 40 岁男性，自幼就有手掌和足底皮肤疼痛增厚、多汗症和间歇性相关水泡的症状。检查显示手指掌侧线性角化过度、更广泛的局灶性足底角化过度以及膝盖轻度角化过度。他的父亲、叔叔和8岁的女儿也受到同样的影响。受影响的足底表皮光镜显示棘皮症伴轻度海绵组织增生和细胞内空泡形成，颗粒层增厚伴角化过度，上真皮血管周围轻度慢性炎症细胞浸润，基底上细胞间分离。
▼ 诊断
伯格曼等人（2010） 分析了 4 名 DSG1 突变患者的活检样本，其中包括 Keren 等人最初报道的弥漫性 PPK 患者（2005） 以及 Hershkovitz 等人先前研究的 3 名 PPKS 患者（2008），将其与 4 名患有掌跖角化症且 SLURP1 基因突变的患者（606119；参见 Mal de Meleda, 248300）、1 名患有先天性厚甲症 2（167210） 和 KRT17 突变（148069） 的患者以及 1 名患有局灶性掌跖角化症（FNEPK;） 的患者的活检进行比较。 613000）和 KRT16 突变（148067）。DSG1突变病例的显着组织病理学特征包括不同程度的细胞间隙增宽和中、上表皮棘细胞层角质形成细胞部分脱粘，通常延伸至颗粒细胞层。在其他 6 例 PPK 病例中均未观察到这些发现；伯格曼等人（2010） 的结论是，细胞间隙的扩大和表皮角质形成细胞的粘连可能是 DSG1 突变引起的 PPK 的组织学线索。
▼ 测绘
Hennies 等人与 PPKS 有德国血缘关系（1995） 发现该疾病与染色体 18q12 上的标记存在连锁，对于 D18S536，最大 2 点 lod 得分为 3.30，theta = 0.00。桥粒钙粘蛋白、桥粒糖蛋白（DSG1, 125670; DSG2, 125671; DSG3, 169615） 和桥粒胶蛋白（DSC1, 125643 和 DSC3, 125645） 的一组基因已被定位到同一区域，使它们成为这种形式的 PPK 的良好候选者。
在一个来自也门犹太人的家族中，孤立出常染色体显性弥漫性掌跖角化症，Keren 等人（2005） 使用涵盖 3 个已知 PPKS 相关基因的微卫星标记来建立 4 个受影响的家庭成员和 3 个未受影响的家庭成员的单倍型。所有受影响的个体在染色体 18q12.1 上的标记 D18S877 和 D18S535 之间共享一个共同的 11.4 Mb 片段，包含 DSG1 基因座。
Hershkovitz 等人通过对具有 PPKS 的犹太系西班牙裔血统家庭进行单倍型分析（2008） 排除了与 KRT1 和 DSP 位点的连锁；然而，该分析与 DSG1 的链接兼容。对另一个源自德系犹太人的 PPKS 家族进行单倍型分析，发现所有患者共有一个 8.2 Mb 的片段，位于标记 D18S877 和 D18S1102 之间，该区间包含 DSG1 基因。
▼ 分子遗传学
在一个患有条纹状掌跖角化症的荷兰家庭中，Rickman 等人（1999） 在编码桥粒芯糖蛋白的基因（125670.0001） 中发现了杂合剪接突变。
在 5 名无关的 PPKS 患者中，包括最初由 Hennies 等人研究的德国亲属中的一名受影响成员（1995），亨特等人（2001）分析了DSG1基因并鉴定了所有这些基因中的杂合截短突变（参见例如125670.0002-125670.0004）。DSG1 基因而非另一种桥粒钙粘蛋白中的 PPKS 突变占优势，这表明桥粒糖蛋白-1 是表皮桥粒结构和功能的关键蛋白，并且 PPKS 提供了正确桥粒功能的非常灵敏的测量。
Keren 等人在一个具有常染色体显性遗传扩散 PPK 对应到 18q12 的也门犹太人家庭中（2005） 分析了 DSG1 基因并鉴定出与疾病完全分离的杂合无义突变（R26X; 125670.0004）。此前曾在一名散发性纹状 PPK 患者中检测到相同的突变（Hunt et al., 2001）。
Milingou 等人的一位父亲和 2 个女儿患有局灶性、非横纹状掌跖角化症，来自利比亚近亲家庭（2006） 鉴定了 DSG1 基因（125670.0005） 中移码突变的杂合性，该突变在未受影响的家庭成员或 50 个不相关的对照中未发现。作者指出，该家族的表型扩展了与 DSG1 遗传缺陷相关的临床特征范围。
赫什科维茨等人（2008）对 3 个 PPKS 家族的 DSG1 基因进行了测序，其中 1 个是西班牙系犹太人血统，2 个是德系犹太人血统，并鉴定了 3 个不同的杂合截短突变（例如，参见 125670.0006），它们分别与每个家族中的疾病分离。对来自受影响皮肤的 cDNA 进行直接测序未能揭示致病性突变，这表明 PPKS 是由 DSG1 单倍体不足引起的。
关联待确认
有关纹状掌跖角化病与 COL20A1 基因变异之间可能关联的讨论，请参阅 619390.0001。
