阿片受体，δ-1； OPRD1

OPRD

HGNC 批准的基因符号：OPRD1

细胞遗传学定位：1p35.3 基因组坐标（GRCh38）：1:28,812,170-28,871,267（来自 NCBI）

▼ 克隆与表达

布兹德加等人（1993）从小鼠神经母细胞瘤-大鼠神经胶质瘤杂交细胞系中克隆了小鼠 Oprd1 基因。他们分离的克隆显然与其他人报道的相同（例如，Evans 等，1992）。他们在小鼠大脑中发现了该基因的全长转录本，但在其他检查组织中没有发现该基因的转录本。在大脑中，该基因在许多区域的表达水平较低，但在垂体前叶和松果体中发现了特别大量的转录本。由于这些组织位于血脑屏障之外，阿片肽很容易从血液到达这些区域的受体。

Mayer 等人通过 RT-PCR 筛选黑色素瘤细胞系中 δ-阿片受体 mRNA 的存在（2000）除了预期的 773 bp 产物外，还检测到了 623 bp 产物。配体结合研究证实色素细胞上存在 δ-阿片受体，具有预期的结合能力，但密度略低于预期。进一步的 RT-PCR 筛选确定，正常受体存在于所有正常和恶性色素和神经元细胞上，而短形式仅存在于肿瘤中。序列分析表明，短受体不是由基因组编码的，而是由 mRNA 加工和第三外显子内 144 bp 的删除（显然是通过转座子机制）产生的。该区域对应于受体分子的第三个胞质结构域。

▼ 基因结构

梅耶尔等人（2000）指出 OPRD1 基因包含 3 个外显子。

▼ 测绘

布兹德加等人（1993）通过连锁研究将小鼠 Oprd1 基因（他们将其称为 Nbor，意为“神经母细胞瘤鸦片受体”）定位到小鼠 4 号染色体的远端区域。它被发现位于 Lck 和 Gnb-1 之间。这 2 个基因的人类同源物 LCK（153390）和 GNB1（139380）位于人类染色体 1p 上；因此，人类δ-阿片受体基因可能位于该区域（GNB1 对应到 1pter-p31.2；LCK 对应到 1p35-p32。）

考夫曼等人（1994）报道了小鼠 4 号染色体上 Oprd1 的连锁关系，并指出人类同源物已通过原位杂交定位到 1p。

贝福特等人（1994）通过同位素原位杂交将OPRD1基因分配到染色体1p36.1-p34.3，并通过相同的方法将同源基因分配到小鼠4号染色体。

▼ 基因功能

Jordan 和 Devi（1999）为 2 个功能齐全的阿片受体 kappa（OPRK1; 165196）和 δ 的异二聚化提供了生化和药理学证据。这产生了一种新受体，其表现出与任一受体不同的配体结合和功能特性。此外，κ-δ异二聚体协同结合高选择性激动剂并增强信号转导。

惠斯勒等人（2002）鉴定了一种 G 蛋白偶联受体相关分选蛋白 GASP（300417），它与 OPRD1 的细胞质尾部相互作用，似乎可以调节 OPRD1 的再循环和向溶酶体的转移。转染 GASP 的 HEK293 细胞的阿片肽激活导致 OPRD1 快速内吞和蛋白水解。Whistler 等人使用截短的 GASP 蛋白进行了多种结合测定（2002）确定 GASP 的 C 末端部分与 OPRD1 尾部特异性结合。

阿吉雷戈蒂亚等人（2006）研究了人类精子上 δ（OPRD1）、kappa（OPRK1）和 mu（OPRM1; 600018）阿片受体的表达和定位以及对精子活力的影响。这些受体位于精子头部的不同部位、中部区域和尾部。精子的前向运动是评估男性生育能力的重要参数，在与 mu 受体激动剂吗啡一起孵育后显着降低，而在相应的拮抗剂纳洛酮存在下，这种作用被拮抗。δ受体拮抗剂纳曲吲哚在添加后立即显着降低了前向运动。然而，δ受体激动剂DPDPE没有显着效果。最后，

▼ 分子遗传学

药理学和电生理学证据表明阿片受体参与海洛因依赖机制。因此，阿片受体是海洛因依赖病例对照关联研究的合适候选基因。为了检验 OPRD1 或密切相关的基因与海洛因依赖相关的假设，Xu 等人（2002）使用 5-prime 核酸酶测定法对来自同一人群的 450 名中国海洛因依赖患者和 304 名未受影响的对照者进行 2 OPRD1 SNP 基因分型。此外，分布在其他 4 个基因（ADH1B，103720；ALDH2，100650；OPRM1，600018；和 DRD1，126449）中的 5 个 SNP 被用作基因组对照位点，以测试病例和对照人群的分层偏倚。SNP之一，80G，中国阿片类药物依赖患者和对照者均不存在；其他 OPRD1 SNP 921T-C 的基因型和等位基因频率没有显着差异。

张等人（2008）对 1,063 名欧洲裔美国人的 OPRD1 基因中的 11 个 SNP 进行了基因分型检查，其中 620 名物质依赖者、557 名酒精依赖者（103780）、225 名可卡因依赖者、111 名阿片类药物依赖者（610064）和 443 名对照者。虽然个体SNP在多次校正后总体上并未表现出显着的关联，但单倍型分析表明，含有80G-T（rs1042114） G等位基因和921C-T（rs2234918） C等位基因的6-SNP单倍型与酒精依赖（p = 0.002）和阿片类药物依赖（p小于0.001）显着相关。该单倍型的酒精依赖比值比为 6.43，阿片类药物依赖比值比为 50.57。

▼ 生化特征

晶体结构

格拉尼尔等人（2012）报道了与亚型选择性拮抗剂纳曲吲哚结合的小鼠δ-阿片受体的晶体结构。与μ阿片受体和κ阿片受体的结构一起，δ阿片受体结构提供了对阿片配体识别的保守元件的见解，同时也揭示了与配体亚型选择性相关的结构特征。阿片受体的结合口袋可分为 2 个不同的区域。尽管该口袋的下部在阿片类受体中高度保守，但上部包含不同的残基，从而赋予亚型选择性。这为阿片受体药理学的“消息地址”模型提供了结构解释和验证，其中不同的“信息”（功效）和“地址”（选择性）决定因素包含在单个配体中。δ-阿片受体的地址区域与其他 G 蛋白偶联受体（GPCR）的比较表明，这种结构组织可能是一种更普遍的现象，也扩展到其他 GPCR 家族。

费纳尔蒂等人（2014）提出了人类 δ-阿片受体的 1.8 埃高分辨率晶体结构，揭示了钠离子在介导受体功能选择性和组成活性的变构控制中的存在和基本作用。独特的 δ-阿片受体钠离子位点结构位于 7 次跨膜束核心的极性相互作用网络的中心，钠离子稳定降低的激动剂亲和力状态，从而调节信号转导。定点诱变和功能研究表明，将变构钠位点残基 asn13 更改为丙氨酸或缬氨酸会增强组成型 β-抑制蛋白介导的信号传导（参见 107940）。Asp95 到 ala、asn310 到 ala、asn314-to-ala 突变将经典的 δ-阿片拮抗剂（例如纳曲吲哚）转化为有效的 β-抑制蛋白偏向激动剂。费纳尔蒂等人（2014）得出的结论是，他们的数据建立了阿片类信号转导中变构钠离子控制的分子基础，揭示了钠配位残基在原型 G 蛋白偶联受体上充当“功效开关”。

▼ 动物模型

菲利奥尔等人（2000）培育了 Oprd1 缺陷小鼠，并比较了缺乏 Oprd1、Oprm 和 Oprk1 的小鼠在几种焦虑和抑郁模型中的行为反应。他们的数据显示 Oprk1 -/- 突变体中没有可检测到的表型，这表明 kappa 受体在阿片类药物功能的这方面没有作用。Oprm -/- 和 Oprd1 -/- 突变体中相反的表型与 mu 和 δ 受体相似活性的经典概念形成对比。Oprd1 -/- 小鼠的焦虑和抑郁样反应表明 δ 受体活性有助于改善情绪状态。菲利奥尔等人（2000）的结论是，Oprd1 编码的受体被认为是临床疼痛治疗的一个有希望的靶点，也应该考虑用于治疗药物成瘾和其他情绪相关疾病。