达农病

• 空泡心肌病和肌病、X连锁假
• 糖原增多症 II
• ANTOPOL 疾病
• 不伴有酸性麦芽糖酶缺乏症的溶酶体糖原储存疾病，以前称为
• 糖原储存疾病 IIb；GSD2B，以前称为
• GSD IIb，以前称为

有证据表明 Danon 病（也称为 X 连锁空泡心肌病和肌病）是由染色体 Xq24 上编码溶酶体相关膜蛋白 2 的 LAMP2 基因（309060） 突变引起的。

▼ 说明

Danon 病是一种 X 连锁显性疾病，主要影响心肌。骨骼肌受累和智力低下是不同的特征。肌肉和溶酶体中糖原的积累最初导致 Danon 病被分类为具有“正常酸性麦芽糖酶”或 α-葡萄糖苷酶（GAA；606800）的糖原贮积病 II（Pompe 病；232300）的变体（Danon 等人，1981）。然而，西野等人（2000）指出Danon病不是糖原累积病，因为糖原并不总是增加。

苏吉等人（2005）将 Danon 病分类为自噬性空泡肌病的一种形式，其特征是具有肌膜特征的胞质内自噬空泡。特征性液泡被认为是被二次生成的膜包围的自溶酶体，所述膜含有肌膜蛋白、基底层和乙酰胆碱酯酶活性。

X连锁肌病伴过度自噬（XMEA；310440）是一种具有相似病理特征的独特疾病。

▼ 临床特征

安托波尔等人（1940）描述了两兄弟在生命的第二个十年因心力衰竭去世。1 例患者尸检显示糖原累积病仅限于心肌。Mehrizi 和 Oppenheimer（1960） 报道了 2 例患有心力衰竭的相关患者，这些患者与心肌中糖原的异常沉积有关。

达农等人（1981） 报道了 2 名不相关的男性患有智力低下、肥厚性心肌病和近端肌无力。一名患者患有肝肿大。骨骼肌活组织检查显示提示溶酶体糖原贮积病的特征。然而，酸性 α-葡萄糖苷酶活性正常，排除庞贝病或 II 型糖原贮积病（GSD II） 的诊断。两名患者均于 17 岁时死亡。里格斯等人（1983） 描述了 2 个兄弟患有溶酶体贮积病，但酸性麦芽糖酶活性正常。其中一位兄弟在 3 岁时出现肌肉无力。两名患者均有沃尔夫-帕金森-怀特心电图检查结果。

贝尔吉亚等人（1986）报道了一个亲属，其中2个姐妹共生了3个儿子，儿子患有智力低下、肩胛骨肌无力和肥厚性心肌病。智力衰退从5岁左右开始。青少年时期出现的肥厚性心肌病导致其中 2 名患者在 17 岁和 21 岁时死亡。在青少年时期进行评估时，受影响的男性表现出远端肌肉群萎缩、高尔斯动作阳性以及肌肉无力主要分布在肱骨腓骨。肌酸激酶升高，乳酸脱氢酶、天冬氨酸转氨酶和丙氨酸转氨酶也升高。还存在明显的近视。其中两名患者的母亲被认为是突变基因携带者，有心肌病的证据，但血清肌酶不升高。

特里帕蒂等人（1988） 描述了一位 18 岁的黑人男性，他出现了完全性房室结传导阻滞的表现；心内膜心肌活检显示膜结合糖原与 GSD II 的结果相似。糖原增多似乎仅限于心肌，因为其余的体格检查、组织学以及肌肉和皮肤成纤维细胞的酶研究均正常。

德沃扎克等人（1994）描述了一个西西里家族，其中3代中的3名男性和2名女性患有正常酸性麦芽糖酶的溶酶体糖原储存性肌病。心脏病导致第一代一名妇女及其一个儿子死亡。先证者、他的妹妹和她的儿子都还活着，并且已经被详细研究过。指示病例接受了心脏移植手术。他 32 岁的姐姐患有心房颤动和轻度左心室扩大，超声心动图显示收缩功能障碍。肌肉活检显示，她还存在轻度智力障碍、四肢无力和轻度肌肉受累。德沃扎克等人（1994）指出，这是第一例女性多系统受累的病例。

Murakami 等人对 3 名 Danon 病患者的骨骼肌活检进行了检查（1995）发现细胞质内空泡在肌膜中偶尔有折叠或凹痕，这些折叠或凹痕与包围空泡的膜相连。免疫组织化学研究表明，液泡膜含有乙酰胆碱酯酶以及肌膜和基底层的蛋白质。

苏吉等人（2002） 描述了来自 13 个 Danon 病家族的 20 名受影响男性和 18 名受影响女性的临床病理特征，经遗传分析证实。所有患者均患有心肌病。男性在 20 岁之前就受到影响，而大多数受影响的女性在成年后患上心肌病。20 名男性患者中有 18 名（90%） 和 18 名女性患者中有 6 名（33%） 患有骨骼肌病；20 名男性患者中有 14 名（70%）和 18 名女性患者中有 1 名（6%）患有智力障碍。肌肉组织学显示嗜碱性液泡在缺乏 LAMP2 的膜内含有酸性磷酸酶阳性物质。心脏移植是治疗致命性心肌病最有效的方法。

拉福雷等人（2004） 报道了一名 Danon 病患者，其具有轴突腓骨肌萎缩症（Charcot-Marie-Tooth） 的特征（参见，例如 CMT2A1；118210），包括高弓足、下肢远端肌肉萎缩和远端感觉丧失。年轻时，他还因视网膜病变而出现进行性视力丧失。

洛布里努斯等人（2005）报道了一个瑞士家庭，经基因分析证实患有达农病。其中男性 4 例，女性 2 例。先证者在青春期出现严重的左心室心肌病并伴有室性心律失常。他患有弥漫性肌肉萎缩，伴有轻度近端和轴向无力，血清肌酸激酶显着升高。智商为 76。两个堂兄弟姐妹有轻度肌肉受累，智力正常，心脏受累，并在青春期出现心脏症状。两个表兄弟的母亲在 40 岁时因心肌病突然去世。先证者和 1 位表亲的心肌活检显示肥厚的心肌细胞，细胞核增大且不规则，细胞质呈空泡，且缺乏 LAMP2 蛋白。电子显微镜显示液泡含有退化的线粒体、糖原、小囊泡和颗粒碎片。尽管所有 3 名患者的骨骼肌活检显示正常形态和正常糖原含量，但所有人都完全缺乏 LAMP2 蛋白。先证者约 10% 的骨骼肌纤维中可见细胞质空泡，而 1 位表亲中约 1% 的纤维中可见细胞质空泡。在另一个表亲的骨骼肌中没有观察到液泡。在一些液泡中存在对膜攻击复合物的补体成分 C5b-9 的免疫反应性，但在纤维表面上没有。先证者约 10% 的骨骼肌纤维中可见细胞质空泡，一位表亲中约 1% 的纤维中可见细胞质空泡。在另一个表亲的骨骼肌中没有观察到液泡。在一些液泡中存在对膜攻击复合物的补体成分 C5b-9 的免疫反应性，但在纤维表面上没有。先证者约 10% 的骨骼肌纤维中可见细胞质空泡，而 1 位表亲中约 1% 的纤维中可见细胞质空泡。在另一个表亲的骨骼肌中没有观察到液泡。在一些液泡中存在对膜攻击复合物的补体成分 C5b-9 的免疫反应性，但在纤维表面上没有。

巴尔默等人（2005） 报道了一对母子患有 Danon 病，经基因分析证实。该男孩 2.5 岁时出现轻度左心室肥大和轻度肌病。他的心脏病恶化，导致他在计划心脏移植前不久于 16 岁时死亡。他受影响的母亲患上了严重的扩张型心肌病，并于 46 岁时去世。尸检分析显示心肌纤维化和坏死。巴尔默等人（2005）强调心脏移植是达农病唯一有效的治疗选择。

普拉尔等人（2006） 报告了 4 名女性和 2 名男性患有经基因证实的 Danon 病的眼科表现。女性表现出周围色素性视网膜病变、晶状体变化、近视、视网膜电图异常和视野异常。雄性的视网膜色素上皮几乎完全丧失色素。普拉尔等人（2006） 表明视网膜病变可用于识别无症状携带者。

施奥德雷特等人（2007） 在 2 个兄弟和他们的姨妈中发现了弥漫性视网膜功能障碍，对视锥细胞的影响大于对视杆细胞的影响，他们患有由 LAMP2 突变引起的 Danon 病。作为专性携带者的阿姨的疾病表现比半合子男孩要轻，这可能是由于电离作用所致。

泰勒等人。Towbin 等人（2007） 在患有扩张型心肌病且与 DMD 基因（300337） 相关的家族中鉴定出基因确诊的 Danon 病（309060.0012），并报告了长期随访（1993）。最初的女性先证者和她的3个儿子患有扩张型心肌病；随后，另外 3 名男性亲属出现与沃尔夫-帕金森-怀特综合征相关的严重同心性心脏肥大。该家族的其他特征包括伴有高血清肌酸激酶的骨骼肌病、男性轻度认知障碍和女性色素性视网膜病。心脏活检标本显示受影响的成年男性出现广泛的空泡变化，但根据标准组织学检查，13 个月大的携带突变的男性的骨骼肌活检显示没有空泡形成。泰勒等人。

马龙等人（2009） 报告了 7 名年轻患者（6 名男孩和 1 名女孩）的临床病程和结果，这些患者先前已被 Arad 等人鉴定出 LAMP2 突变（2005）。平均随访时间为 8.6 年，年龄在 14 至 24 岁时，患者出现左心室收缩功能障碍和腔扩大，产生不良临床后果，包括 4 例患者因进行性难治性心力衰竭死亡、1 例猝死、1 例心脏骤停流产和 1 例心脏移植。左心室肥厚尤其明显，2 例患者在 23 岁和 14 岁时，室间隔厚度分别为 60 毫米和 65 毫米。年，分别。在 6 名患者中，研究开始时的心室预激模式与 R 波或 S 波电压显着增加以及 T 波深度倒置相关。尸检结果包括与溶酶体贮积病一致的组织病理学特征的组合，例如空泡心肌细胞簇，但也是由于肌节蛋白突变引起的典型CMH（参见例如192600），例如肌细胞紊乱、小血管疾病和心肌疤痕。马龙等人（2009） 指出，其中 2 个家庭中的 7 名女性 LAMP2 专性携带者（年龄在 19 至 51 岁之间）仍然无症状，这强调了女性携带者和受影响的男性患者之间在临床表型和结果方面的显着差异。和心肌疤痕。马龙等人（2009） 指出，其中 2 个家庭中的 7 名女性 LAMP2 专性携带者（年龄在 19 至 51 岁之间）仍然无症状，这强调了女性携带者和受影响的男性患者之间在临床表型和结果方面的显着差异。和心肌疤痕。马龙等人（2009） 指出，其中 2 个家庭中的 7 名女性 LAMP2 专性携带者（年龄在 19 至 51 岁之间）仍然无症状，这强调了女性携带者和受影响的男性患者之间在临床表型和结果方面的显着差异。

布切克等人（2011） 提供了来自 36 个家庭的 82 名 Danon 病患者的数据。男性受到认知障碍（100%）、肥厚性心肌病（88%）和肌肉无力（80%）的严重影响。男性的发病率很高，如果不进行心脏移植，男性的年龄不可能达到 25 岁。女性受到的影响较轻，但报告的认知水平（47%）和骨骼肌疾病（50%）高于预期水平，并且扩张型心肌病和肥厚型心肌病的患病率相同。Boucek 等人将他们的数据与文献中其他 63 个达农病病例报告的数据相结合（2011） 确定男性首次出现症状、心脏移植和死亡的平均年龄分别为 12.1、17.9 和 19.0 ，女性为 27.9、33.7 和 34.6 岁。布切克等人。

鲁斯等人（2018） 报道了一个家庭中有 4 名男性和 3 名女性患有达农病的不同特征。先证者（患者A）自幼就有运动诱发的肌痛、学习和行为困难、ALT升高和肌酸激酶升高。16岁时，他被诊断出患有左心室肥大。他植入了心脏复律除颤器（ICD），但在 20 岁时，他出现反复室性心律失常，并于 21 岁时去世。患者 B 是患者 A 的弟弟，有轻度学习困难，16 岁时被诊断出患有左心室肥厚。他患有室性心动过速并接受胺碘酮治疗，结果导致甲状腺毒症。放置了 ICD，但他因心脏骤停死亡，年仅 23 岁。患者 C 是患者 A 最小的弟弟，受教育程度差，患有严重的反复心动过速。放置了 ICD，并接受胺碘酮治疗，导致甲状腺毒症。他们的母亲、姨妈和祖母在 50 岁时出现了轻度心室功能不全和心房颤动，祖母在 76 岁时因心力衰竭去世。一位男性堂兄在运动时出现轻度肌痛，在 36 岁时需要心脏复律。鲁斯等人（2018） 指出，在 3 名男性同胞及其母亲中，稳态肌钙蛋白 I（参见 191044）浓度显着升高，而阿姨和轻度受影响的表弟中的稳态肌钙蛋白 I 浓度显着降低。Roos 等人的这一观察结果（2018） 假设肌钙蛋白 I 可以作为 Danon 病心肌病的生物标志物。放置了 ICD，并接受胺碘酮治疗，导致甲状腺毒症。他们的母亲、姨妈和祖母在 50 岁时出现了轻度心室功能不全和心房颤动，祖母在 76 岁时因心力衰竭去世。一位男性堂兄在运动时出现轻度肌痛，在 36 岁时需要心脏复律。鲁斯等人（2018） 指出，在 3 名男性同胞及其母亲中，稳态肌钙蛋白 I（参见 191044）浓度显着升高，而阿姨和轻度受影响的表弟中的稳态肌钙蛋白 I 浓度显着降低。Roos 等人的这一观察结果（2018） 假设肌钙蛋白 I 可以作为 Danon 病心肌病的生物标志物。放置了 ICD，并接受胺碘酮治疗，导致甲状腺毒症。他们的母亲、姨妈和祖母在 50 岁时出现了轻度心室功能不全和心房颤动，祖母在 76 岁时因心力衰竭去世。一位男性堂兄在运动时出现轻度肌痛，在 36 岁时需要心脏复律。鲁斯等人（2018） 指出，在 3 名男性同胞及其母亲中，稳态肌钙蛋白 I（参见 191044）浓度显着升高，而阿姨和轻度受影响的表弟中的稳态肌钙蛋白 I 浓度显着降低。Roos 等人的这一观察结果（2018） 假设肌钙蛋白 I 可以作为 Danon 病心肌病的生物标志物。祖母在 50 岁的时候出现了轻度心室损伤和心房颤动，祖母在 76 岁时死于心力衰竭。一位男性表弟在运动时出现轻度肌痛，在 36 岁时需要进行心脏复律。鲁斯等人（2018） 指出，在 3 名男性同胞及其母亲中，稳态肌钙蛋白 I（参见 191044）浓度显着升高，而阿姨和轻度受影响的表弟中的稳态肌钙蛋白 I 浓度显着降低。Roos 等人的这一观察结果（2018） 假设肌钙蛋白 I 可以作为 Danon 病心肌病的生物标志物。祖母在 50 岁的时候出现了轻度心室损伤和心房颤动，祖母在 76 岁时死于心力衰竭。一位男性表弟在运动时出现轻度肌痛，在 36 岁时需要进行心脏复律。鲁斯等人（2018） 指出，在 3 名男性同胞及其母亲中，稳态肌钙蛋白 I（参见 191044）浓度显着升高，而阿姨和轻度受影响的表弟中的稳态肌钙蛋白 I 浓度显着降低。Roos 等人的这一观察结果（2018） 假设肌钙蛋白 I 可以作为 Danon 病心肌病的生物标志物（2018） 指出，在 3 名男性同胞及其母亲中，稳态肌钙蛋白 I（参见 191044）浓度显着升高，而阿姨和轻度受影响的表弟中的稳态肌钙蛋白 I 浓度显着降低。Roos 等人的这一观察结果（2018） 假设肌钙蛋白 I 可以作为 Danon 病心肌病的生物标志物（2018） 指出，在 3 名男性同胞及其母亲中，稳态肌钙蛋白 I（参见 191044）浓度显着升高，而阿姨和轻度受影响的表弟中的稳态肌钙蛋白 I 浓度显着降低。Roos 等人的这一观察结果（2018） 假设肌钙蛋白 I 可以作为 Danon 病心肌病的生物标志物。

▼ 遗传

伯恩等人（1986） 描述了一个家族，其中 3 代中有 7 名成员患有心脏骨骼肌病，溶酶体中糖原积聚，但酸性麦芽糖酶水平正常。心肌病在临床表现中占主导地位，死亡年龄在 18 岁至 40 岁之间。没有男性对男性的遗传，但 3 名受影响的女性与 4 名男性一样受到严重影响。

德沃扎克等人（1994）发现有12名患有轻度肌病、不同程度的智力低下和严重心肌病的小男孩的报告，他们的骨骼肌检查显示溶酶体糖原储存不是由于酸性麦芽糖酶缺乏所致。仅2例为散发病例。所有其他 10 例病例都有一位兄弟或母系男性亲属，他们要么同样受到心脏病影响，要么在第二个十年内死于心脏病。在大多数情况下，女性也受到影响，但心肌病是唯一报道的表型表达。雌性一般在四十岁左右死亡。该模式表明 X 连锁显性遗传。

▼ 分子遗传学

Nishino 等人在 10 名无关的 Danon 病患者中（2000）鉴定了LAMP2基因中的10种不同突变（参见例如309060.0001-309060.0006）。所有突变都会导致 LAMP2 蛋白提前终止。Danon 等人之前曾报道过几名患者（1981），德沃扎克等人（1994），里格斯等人（1983）和伯恩等人（1986）。对患者骨骼肌活组织检查进行的蛋白质印迹分析显示 LAMP2 蛋白明显缺乏或完全缺失。Nishino 等人根据这些结果以及 Lamp2 缺陷小鼠表现出单一空泡心脏骨骼肌病的发现（2000） 得出结论，原发性 LAMP2 缺陷是 Danon 病的原因。

卡伦等人（2004） 分析了 50 名肥厚型心肌病（CMH；参见 192600） 患者的 LAMP2 基因，这些患者的 9 个肌节基因突变呈阴性，并且不具有常染色体显性遗传。作者在 2 名患者中发现了 LAMP2 基因的 2 种不同突变（309060.0008 和 309060.0009），检查时均出现骨骼肌无力，光学显微镜下骨骼肌活检显示 PAS 阳性肌浆空泡，患者分别于 22 岁和 25 岁时死亡。因此，Danon 病的患病率为 CMH 患者的 1%（本研究中最初筛查 CMH 的 197 名患者中的 2 名）或登记指标病例的 4%（筛查 LAMP2 突变的 50 名指标患者中的 2 名）。50% 伴有临床骨骼肌病的 CMH 病例是由 Danon 病引起的（4 名患者中的 2 名）；41 名孤立性 CMH 患者中没有一人患有 Danon 病。

Arad 等人对 24 名左心室壁厚度增加和心电图提示心室预激的受试者进行了遗传分析（2005）发现了4个LAMP2突变（参见例如309060.0010）。与 LAMP2 缺陷相关的临床特征包括男性、严重肥大、早发（8 至 17 岁）、心室预激和 2 种血清蛋白无症状升高。杂合状态的突变似乎是一些女性异常心脏病的原因。

Towbin 等人在患有扩张型心肌病并与 DMD 基因相关的家族（XLCM-2） 中（1993），泰勒等人（2007） 在 LAMP2 基因（309060.0012） 中发现了 1 bp 缺失。

鲁斯等人（2018） 在具有不同 Danon 病特征的家庭中的 4 名男性和 3 名女性中鉴定出 LAMP2 基因（309060.0013） 剪接突变的半合性或杂合性。先证者的成纤维细胞中 LAMP2 表达降低。

▼ 基因型/表型相关性

Musumeci 等人在一名患有肥厚型心肌病、运动不耐受和高肌酸激酶血症（与轻度 Danon 病一致）的男性患者中（2005） 发现了 LAMP2 基因中的错义突变（309060.0011）。患者没有肌肉无力或智力障碍。穆苏梅奇等人（2005）指出，LAMP2 基因中导致 Danon 病的所有先前突变都会导致该蛋白质过早终止，并指出这是在 LAMP2 基因中报道的第一个错义突变。

▼ 命名法

尽管这种疾病最初被描述为一种糖原贮积病，但 Danon 等人（1981） 认识到受影响患者的酸性α-葡萄糖苷酶和其他糖原代谢酶是正常的。随后鉴定出结构溶酶体相关膜蛋白 2 基因与该疾病有关，从而能够正确鉴定出由溶酶体膜缺陷引起的 Danon 病（Nishino 等人，2000）。出于历史目的，此处保留了该疾病以前的名称。