先天性糖基化障碍，IIr 型； CDG2R

CDG IIr；CDGIIR

有证据表明先天性糖基化障碍 2R（CDG2R）是由染色体 Xp11 上 ATP6AP2 基因（300556）的半合子突变引起的。

▼ 说明

2R 型先天性糖基化障碍（CDG2R）是一种 X 连锁隐性遗传疾病，其特征是婴儿期发病的肝衰竭、低丙种球蛋白血症导致的反复感染和皮肤松弛。一些患者还可能有轻度智力障碍和畸形特征。实验室研究表明，血清转铁蛋白的糖基化存在 2 型缺陷（Rujano 等人，2017 年总结）。

有关先天性糖基化障碍的概述，请参见 CDG1A（212065）和 CDG2A（212066）。

▼ 临床特征

鲁哈诺等人（2017）报道了来自 2 个不相关家庭的 3 名男性患者患有类似的多系统疾病。1号病人是17岁的葡萄牙男子；患者2和3分别是21岁（患者2）和10个月大（患者3），来自德国家庭，母方有两代人。患者在出生后不久或出生后最初几个月就出现肝功能障碍的证据，包括黄疸时间延长、肝脏肿大或超声检查显示高回声结构、肝酶轻度升高以及某些凝血因子缺乏。1号患者也有腹水。该患者 16 个月大时的肝活检显示有微结节性肝硬化和脂肪变性。患者 3 在 5 个月大时出现严重肝衰竭。肝活检显示肝细胞内脂质堆积和扩大的空泡结构。这些患者还出现反复感染，这与 2 名老年患者的实验室异常有关；这些包括低丙种球蛋白血症、抗体反应差以及 CD4+ T 细胞水平下降。其他特征包括所有 3 名患者均存在皮肤松弛，2 名患者存在轻度畸形特征，如小下颌、低位耳朵和尿道下裂，以及 2 名老年患者的智力发育轻度受损。所有患者的实验室研究均显示血清转铁蛋白 N-糖基化异常，四唾液酸转铁蛋白减少，三唾液酸转铁蛋白、二唾液酸转铁蛋白和单唾液酸转铁蛋白增加。研究结果与 CDG 2 型模式一致。CD4+ T 细胞水平下降。其他特征包括所有 3 名患者均存在皮肤松弛，2 名患者存在轻度畸形特征，如小下颌、低位耳朵和尿道下裂，以及 2 名老年患者的智力发育轻度受损。所有患者的实验室研究均显示血清转铁蛋白 N-糖基化异常，四唾液酸转铁蛋白减少，三唾液酸转铁蛋白、二唾液酸转铁蛋白和单唾液酸转铁蛋白增加。研究结果与 CDG 2 型模式一致。CD4+ T 细胞水平下降。其他特征包括所有 3 名患者均存在皮肤松弛，2 名患者存在轻度畸形特征，如小下颌、低位耳朵和尿道下裂，以及 2 名老年患者的智力发育轻度受损。所有患者的实验室研究均显示血清转铁蛋白 N-糖基化异常，四唾液酸转铁蛋白减少，三唾液酸转铁蛋白、二唾液酸转铁蛋白和单唾液酸转铁蛋白增加。研究结果与 CDG 2 型模式一致。和单唾液酸转铁蛋白。研究结果与 CDG 2 型模式一致。和单唾液酸转铁蛋白。研究结果与 CDG 2 型模式一致。

▼ 遗传

Rujano 等人报道的 CDG2R 在家庭中的遗传模式（2017）与 X 连锁隐性遗传一致。

▼ 分子遗传学

Rujano 等人在来自 2 个不相关家庭的 3 名患有 X 连锁 CDG2R 的男性中（2017）鉴定了 ATP6AP2 基因中的半合子错义变异（L98S，300556.0004 和 R71H，300556.0005）。这些突变是通过外显子组测序发现并经桑格测序证实的，但在 ExAC 数据库中并未发现。L98S 突变是从头遗传的，而 R71H 突变是从未受影响的母亲那里遗传的。对患者成纤维细胞的蛋白质印迹分析显示，与对照相比，突变型 L98S 蛋白显着减少，而 R71H 水平没有变化。然而，HEK293 细胞中两种突变的过度表达导致蛋白质水平下降，因为两种突变蛋白的半衰期较短且稳定性降低。HeLa 细胞中的定位研究表明，L98S 蛋白主要定位于 ER、它可能是与 ER 相关的降解的目标，而 R71H 蛋白则显示出 ER 和高尔基体的定位。小鼠肝脏中 Atp6ap2 的靶向减少导致糖基化缺陷、肝酶升高和胆固醇水平升高，与在患者中观察到的情况类似。与对照相比，L98S 突变在果蝇中的表达导致蛹到幼虫的转变受损并减少羽化。幸存的果蝇表现出活动能力差、翅膀异常、头部尺寸缩小、脑部发育缺陷（尤其影响视叶）、脂肪体内脂质增加以及过早死亡。RNAi 介导的 Atp6ap2 敲低导致了类似的组织效应。研究结果表明，L98S 突变会损害 Atp6ap2 蛋白的稳定性，足以导致发育缺陷和脂质稳态紊乱，并且是一种功能丧失突变。对果蝇脂肪体细胞的检查表明，与对照相比，L98S 突变导致自噬缺陷，并降低与 mTOR（601231）信号传导改变相关的自溶酶体降解能力。体外研究表明，ATP6AP2 通过其 N 末端区域与 ATP6AP1（300197）结合，并且 L98S 和 R71H 突变都会损害这种相互作用。总的来说，研究结果表明，液泡 ATP 酶活性缺陷可能是组织依赖性的，是在这些患者中观察到的多系统表型的基础。对果蝇脂肪体细胞的检查表明，与对照相比，L98S 突变导致自噬缺陷，并降低与 mTOR（601231）信号传导改变相关的自溶酶体降解能力。