痉挛性截瘫 18，常染色体隐性遗传； SPG18

智力障碍、运动功能障碍和关节挛缩；IDMDC

有证据表明常染色体隐性遗传性痉挛性截瘫 18（SPG18）是由染色体 8p11 上 ERLIN2 基因（611605）的纯合突变引起的。

▼ 说明

痉挛性截瘫 18（SPG18）是一种严重的常染色体隐性神经系统疾病，其特征是在儿童早期出现进行性痉挛性截瘫，导致运动障碍。大多数受影响的人有严重的精神运动迟缓。有些可能会出现严重的关节挛缩（Alazami 等人，2011 年和 Yildirim 等人，2011 年总结）。

▼ 临床特征

Al-Yahyaee 等人（2006）报道了 2 个无血缘关系的阿曼近亲家庭患有常染色体隐性遗传复杂 SPG。在 1 个家庭（B 家庭）中，3 名受影响的人在 4 至 6 岁之间出现行走困难。体格检查显示下肢痉挛主要影响腿筋和胫骨后肌。其中两个孩子还患有癫痫症。所有患者的脑部 CT 扫描和智力发育均正常。第二个家庭（A 家庭）的受影响个体有早发性痉挛、智力低下，脑 MRI 显示胼胝体薄。A族后来被Schuurs-Hoeijmakers等人发现（2012）患有 SPG54（615033），这是由染色体 8p11 上的 DDHD2 基因（615003）突变引起的。

阿拉扎米等人（2011）报道了一个患有复杂形式 SPG 的沙特近亲家庭。详细描述了 2 名受影响的同胞中的一名。30 个月大时，他的下肢逐渐紧绷，后来上肢也受累，导致他在 4 岁时只能坐在轮椅上。他有早期运动发育迟缓和智力障碍的病史，并且无法获得语言。他还在 7 岁时出现癫痫发作，脑电图严重异常，背景普遍减慢，全身慢棘慢波活动与非典型失神性癫痫相一致。脑部核磁共振检查正常。他的妹妹也有类似的病程，只是没有癫痫发作。据报道，三名未接受检查的舅舅患有严重的智力障碍、失语症和明显的肌张力亢进，

耶尔德勒姆等人（2011）报道了来自土耳其东部的一个非常大、高度近亲的家庭患有神经系统疾病，作者称之为“智力障碍、运动功能障碍和关节挛缩”（IDMDC）。受影响的个体在 6 个月至 2 岁之间出现运动功能停滞和退化。九名患者出现婴儿热惊厥。远端肢体畸形在1岁或2岁时就变得明显，进展非常缓慢，但每个孩子最终都采取了特定的固定姿势。挛缩似乎从脚开始，以上升的方式蔓延，累及脚踝、膝盖和肘部，最后累及脊柱和颈部。对 11 名年龄在 4 岁至 22 岁之间的患者进行的检查显示，所有患者均无法行走或爬行；只有2人还能坐。所有人都有严重的智力障碍，没有人会说、读或写。提示痉挛的特征包括反射亢进、踝阵挛和足底伸肌反应，但大多数情况下很难进行神经系统检查。2名患者的肌肉活检、4名患者的肌电图和3名患者的脑成像均正常。对 2 名受影响同胞的白细胞进行电子显微镜检查，显示 7% 至 10% 的细胞中存在含有絮状物质的大膜结合液泡，这些液泡似乎与内质网相关。4例肌电图、3例脑影像学均正常。对 2 名受影响同胞的白细胞进行电子显微镜检查，显示 7% 至 10% 的细胞中存在含有絮状物质的大膜结合液泡，这些液泡似乎与内质网相关。4例肌电图、3例脑影像学均正常。对 2 名受影响同胞的白细胞进行电子显微镜检查，显示 7% 至 10% 的细胞中存在含有絮状物质的大膜结合液泡，这些液泡似乎与内质网相关。

阿尔-赛义夫等人（2012）报道了 4 名同胞，他们是来自阿拉伯半岛中部地区的近亲父母所生，临床诊断为严重的青少年原发性侧索硬化症。患者在8个月左右出现爬行困难和四肢痉挛。运动问题是进行性的：患者运动发育迟缓，5至6岁时需要拐杖和助行器，11至12岁时坐轮椅，15岁时卧床不起。2岁后言语和发音退化，患者无法进行口头交流。认知能力很难评估，但显然是延迟的。其他特征包括脊柱后凸、脊柱侧凸、高弓腭、异常平滑追踪和假性球麻痹，表现为下颌和眉间反射增强以及咳嗽微弱。存在远端肌肉无力、整体肌肉体积减少、肌张力增加、反射亢进和足底伸肌反应。未报告癫痫发作，脑部 MRI 未显示明显异常。

▼ 遗传

Yildirim 等人报道的神经系统疾病在家庭中的遗传模式（2011）和 Al-Saif 等人（2012）与常染色体隐性遗传一致。

▼ 测绘

Al-Yahyaee 等人通过 SPG 对 2 个不相关的阿曼家族进行全基因组连锁分析（2006）在染色体 8p12-p11.21 上鉴定了一个候选疾病位点，此处称为 SPG18（D8S1820 的 2 点最大 Lod 得分为 5.91；D8S505 的组合多点 Lod 得分为 7.08）。两个家族的单倍型分析描绘了 D8S1820 和 D8S532 之间的 9-cM 候选区域。该基因座与 SPG5A（270800）不重叠。后来发现其中一个家族（A 家族）携带 SPG54，该基因也对应到 8p11（Schuurs-Hoeijmakers 等，2012）。

通过对具有复杂 SPG 的沙特近亲家庭进行自合映射，Alazami 等人（2011）发现与染色体 8p12-q11.22 上 18.2-Mb 间隔的连锁（最大 lod 得分为 4.205），该间隔与 Al-Yahyaee 等人描绘的 SPG18 位点重叠（2006）。

▼ 细胞遗传学

Alazami 等人通过自合性作图，然后对具有复杂 SPG 的沙特近亲家庭进行候选基因测序（2011）在 8 号染色体上发现了一个纯合的 20-kb 缺失，远端断点靠近物理位置 37,694,857（NCBI36），近端断点靠近 ERLIN2 基因（611605）外显子 2 上游的 37,714,575。这个 20 kb 的间隔跨越 2 个蛋白质编码基因：ERLIN2 和 FLJ34378。对患者淋巴母细胞的 RT-PCR 分析显示 ERLIN2 转录丢失，与无效等位基因一致。阿拉扎米等人（2011）指出 ERLIN2 参与内质网降解（ERAD）途径，并推测 ERLIN2 的缺失可能导致 IP3 信号传导和神经元通道活性的持续激活，因为 ERAD 通常会降解 IP3 受体（参见例如 ITPR1, 147265）。阿拉扎米等人。

▼ 分子遗传学

在患有常染色体隐性智力障碍、运动功能障碍和挛缩的土耳其近亲家庭受影响成员中，Yildirim 等人（2011）鉴定了 ERLIN2 基因中的纯合截短突变（611605.0001）。通过连锁分析和候选基因测序发现了突变。

Al-Saif 等人在 4 名同胞中，由来自阿拉伯半岛中部地区的近亲父母所生，临床诊断为青少年原发性侧索硬化症（2012）鉴定了 ERLIN2 基因中的纯合剪接位点突变（611605.0002）。该突变是通过纯合性作图和候选基因测序发现的，并与家族中的疾病分离。对患者细胞的分析表明，突变导致过早终止和 ERLIN2 mRNA 水平下降（约为对照的 15%），并且突变转录物经历了无义介导的 mRNA 衰减，导致功能丧失。与对照组相比，小鼠神经元细胞中 ERLIN2 的敲低导致细胞生长减少，这支持了患者神经元中 Erlin2 缺失的有害影响。