高迁移率组框 3; HMGB3

高迁移率组蛋白 4；HMG4
非组酮染色体蛋白 HMG4
染色体蛋白、非组酮、HMG4
HMG2A

HGNC 批准的基因符号：HMGB3

细胞遗传学位置：Xq28 基因组坐标（GRCh38）：X:150,980,507-150,990,771（来自 NCBI）

▼ 说明

HMGB3 属于高迁移率族（HMG）蛋白超家族。与 HMG1（163905）和 HMG2（163906）一样，HMGB3 包含 DNA 结合 HMG 框结构域，属于 HMG 框亚家族。HMG 框亚家族的成员被认为在 DNA 复制、核小体组装和转录中发挥着重要作用（Wilke 等，1997；Nemeth 等，2006）。

▼ 克隆与表达

Wilke 等人使用直接 cDNA 选择来鉴定位于人类染色体 Xq28 中的基因（1997）克隆了编码鸡 Hmg2a 的人类同源物的 cDNA。预测的 199 个氨基酸的人类蛋白质分别与鸡 Hmg2a、人 HMG1 和人 HMG2 具有 97%、88% 和 86% 的同一性。与 HMG1 和 HMG2 一样，人 HMG2A 包含 2 个 HMG 框重复序列和一个酸性 C 末端结构域。Northern 印迹分析显示，HMG2A 主要在胎盘中以 1.2-和 1.7-kb mRNA 的形式表达。威尔克等人（1997）还鉴定了对应于小鼠 HMG2a 同源物的 EST。

Vaccari 等人孤立地（1998）分离出与 HGM2A 相对应的小鼠和人类 cDNA，他们将其称为 HMG4。他们报告称，推导出的小鼠和人类蛋白质含有 200 个氨基酸，并且相似度达到 97%。Northern blot 和 RT-PCR 分析表明，小鼠 Hmg4 转录物在胚胎中比在成人组织中丰富得多。

内梅特等人（2003）发现Hmgb3优先在小鼠造血干细胞（HSC）中表达，并且在成年小鼠骨髓细胞中表达。

▼ 测绘

威尔克等人（1997）鉴定了染色体 Xq28 上的 HMGB3 基因。

▼ 基因功能

Nemeth 等人通过将含有 Hmgb3 的逆转录病毒引入小鼠骨髓细胞中（2003）发现 Hmgb3 的强制表达抑制 B 细胞和骨髓分化。他们得出结论，HMGB3 蛋白水平的下调是骨髓细胞和 B 细胞分化的重要一步。

Yanai 等人使用下拉分析（2009）发现小鼠 HMGB 蛋白与所有免疫原性核酸结合，亲和力和免疫原性之间存在相关性。Hmgb1 -/- 和 Hmgb2 -/- 小鼠细胞在 I 型干扰素和炎症细胞因子诱导方面存在缺陷，DNA 或 RNA 旨在激活胞质核酸感应受体。Hmgb1、Hmgb2 和 Hmgb3 表达被小干扰 RNA 抑制的小鼠细胞的转录因子 Irf3（603734）和 Nfkb（参见 164011）的激活也受到损害。HMGB 的缺乏还导致 Toll 样受体 3（Tlr3; 603029）、Tlr7（300365）和 Tlr9（605474）的同源核酸（分别为 dsRNA、ssRNA 和低甲基化 DNA）的激活较差。柳井等人。

▼ 分子遗传学

在一个分离 X 连锁小眼球综合征的家族中（MCOPS13; 300915），Scott 等人（2014）在 HMGB3 基因（300193.0001）中发现了一个 2 bp 插入，该插入通过患者及其未患病母亲的 Sanger 测序得到证实。对 13 名无血缘关系的小眼症男性患者进行 HMGB3 桑格测序，结果显示没有进一步的突变。

▼ 动物模型

内梅特等人（2006）指出，缺乏 Hmgb3 的小鼠（Hmgb3 -/Y 小鼠）具有正常数量的 HSC，能够更新和造血再生，但它们的共同淋巴祖细胞（CLP）和共同骨髓祖细胞（CMP）较少。内梅特等人（2006）发现野生型和 Hmgb3 -/Y CLP 和 CMP 在体外同样增殖和分化，但 Hmgb3 -/Y HSC 表现出典型 Wnt（参见 WNT1；164820）信号通路的组成型激活，这与 Dvl1（601365）（一种正 Wnt 调节因子）表达的增加相对应。受到 5-氟尿嘧啶处理应激的 Hmgb3 -/Y 小鼠比野生型小鼠恢复功能性 HSC 的速度更快，并且比恢复 CLP 和 CMP 的速度更快。内梅特等人（2006）提出，Hmgb3 -/Y 小鼠中 Wnt 信号传导的增加可能使 HSC 恢复更快。

▼ 等位基因变异体（1 个选定示例）：

.0001 小眼症，综合症 13（1 个家族）
HMGB3，2-BP INS，477TA

在一名来自缅因州亲属的受影响男性中，孤立出 X 连锁缺损性小眼畸形、小头畸形、身材矮小和智力障碍（MCOPS13; 300915），最初由 Goldberg 和 McKusick（1971）报道，Scott 等人（2014）在 HMGB3 基因的外显子 4 中发现了一个 2 bp 插入（c.477_478insTA），导致移码，预计会导致提前终止密码子（Lys161IlefsTer54）。该家庭中另外 3 名受影响的男性成员无法进行分子分析。该突变也存在于患者未受影响的母亲身上。