生长/分化因子 15； GDF15

骨形态发生蛋白、胎盘；PLAB
前列腺衍生因子；PDF
巨噬细胞抑制细胞因子 1；MIC1

HGNC 批准的基因符号：GDF15

细胞遗传学位置：19p13.11 基因组坐标（GRCh38）：19:18,386,158-18,389,176（来自 NCBI）

▼ 说明

GDF15 是转化生长因子-β（参见 TGFB1；190180）超家族的骨形态发生蛋白（BMP；参见 112264）亚家族的远缘成员。GDF15在正常情况下表达较弱，但在炎症过程中急剧上调，并充当巨噬细胞激活的自分泌调节因子。除了对巨噬细胞的影响外，GDF15 也是 p53（TP53; 191170）的下游靶标，可能参与 DNA 损伤和癌症的损伤反应（de Jager 等人总结，2011）。在中枢神经系统中，GDF15 具有促进减肥的代谢作用（Mullican et al., 2017）。

▼ 克隆与表达

Yokoyama-Kobayashi 等人通过筛选从纤维肉瘤细胞系构建的全长 cDNA 文库中的分泌蛋白（1997）分离出编码与TGFB相关的308个氨基酸的蛋白质的cDNA。Northern 印迹分析检测到胎盘中 1.35 kb 转录物的表达最强，前列腺和结肠中的表达水平较低，肾脏中也有一些表达。通过在 EST 数据库中搜索 TGFB/BMP 相关序列，Hromas 等人（1997）鉴定出编码相同蛋白质的 cDNA，他们将其称为 PLAB（胎盘 BMP）。通过对造血祖细胞增殖的分析，他们发现 PLAB 减少了粒细胞和巨噬细胞的生长。

Paralkar 等人通过搜索 EST 数据库，然后筛选胎盘 cDNA 文库（1998）分离出编码 PLAB 的 cDNA，他们将其称为 PDF（前列腺衍生因子）。Western blot 分析表明，PDF 在还原条件下表达为 16 kD 蛋白。原位杂交和免疫组织化学分析表明，PDF在胎盘终末绒毛细胞和前列腺上皮细胞中高水平表达，但在其他男性附属生殖腺中不表达。

Bootcov 等人在单核细胞/巨噬细胞系中使用减法克隆（1997）分离出编码 PLAB 的 cDNA，他们将其称为 MIC1（巨噬细胞抑制细胞因子-1）。序列分析预测成熟的分泌型MIC1蛋白含有224个氨基酸。Northern 印迹分析表明，MIC1 在未分化细胞中不表达，但在用视黄酸分化并随后用佛波酯或细胞因子（例如 TNFA；191160）处理后逐渐上调。将巨噬细胞暴露于 MIC1 或 TGFB1，然后用脂多糖刺激，可抑制 TNFA 的产生。

与大多数 TGFB 超家族成员的氨基酸序列完全保守不同，MIC1 与其啮齿动物对应物仅具有 70% 的氨基酸同一性（Bottner 等，1999）。

▼ 基因结构

博特纳等人（1999）确定 MIC1 基因由 2 个外显子组成，外显子由大约 3 kb 的内含子分隔。

▼ 测绘

使用 FISH，Bottner 等人（1999）将 MIC1 基因定位到染色体 19p13.2-p13.1。

▼ 基因功能

摩尔等人（2000）使用灵敏的夹心酶联免疫吸附测定（ELISA）对 MIC1 进行定量，以检查该细胞因子在妊娠中的作用。孕妇血清中存在高水平的 MIC1；随着妊娠的进展，该水平大幅上升。MIC1 也大量存在于羊水和胎盘提取物中。此外，BeWo胎盘滋养层细胞系组成型表达MIC1转录物并分泌大量MIC1。作者得出结论，胎盘滋养层是母体血清和羊水中存在的 MIC1 的主要来源。他们推断 MIC1 可能通过抑制子宫内母体促炎细胞因子的产生来促进胎儿存活。

童等人（2004）测量了 100 名妊娠 6 至 13 周、随后流产或已经流产的无症状妇女的 MIC1 血清浓度。他们的 MIC1 浓度是 197 名正在怀孕的患者中测量的浓度的三分之一。诊断前 3 周的浓度与诊断当天的浓度一样低，表明可能具有预测和致病作用。

约翰恩等人（2007）发现注射稳定表达 MIC1 的人前列腺癌细胞的裸鼠表现出与血清 MIC1 水平相关的体重减轻。体重减轻是由于食物摄入量减少造成的，并且可以通过抗 MIC1 治疗来逆转。肿瘤大小不受抗 MIC1 影响。血清 MIC1 水平升高与晚期前列腺癌患者体重减轻较多以及慢性肾功能衰竭患者体重指数降低相关。过度表达 Mic1 的转基因小鼠比野生型小鼠体形更小，吃得也更少。注射 Mic1 通过 Tgfbr2（190182）激活下丘脑神经元，特别是弓形神经元，如 Fos（164810）和 Stat3（102582）表达增强所证明。Mic1 的下丘脑过度表达导致小鼠体重快速减轻。约翰恩等人。

丹诺等人（2007）假设地中海贫血患者在没有输血的情况下铁的积累可能是由于红细胞生成机制对铁调节肽铁调素（606464）的不适当抑制造成的。为了检验这一假设，Tanno 等人（2007）检查了 15 名健康非地中海贫血供体的成红细胞转录组谱。GDF15 在成红细胞成熟过程中表现出表达和分泌增加。健康志愿者的平均 GDF15 血清浓度为 450 +/- 50 pg/ml。相比之下，β-地中海贫血综合征患者的 GDF15 血清水平升高（平均 66,000 +/- 9,600 pg/ml；范围 4,800-248,000 pg/ml；P 小于 0.05），与可溶性转铁蛋白受体（190010）、促红细胞生成素（133170）和铁蛋白（见 1347）的水平呈正相关。 90）。地中海贫血患者的血清抑制了原代人肝细胞中的铁调素 mRNA 表达，并且 GDF15 的耗竭逆转了铁调素抑制。丹诺等人（2007）得出结论，红细胞室扩张引起的 GDF15 过度表达通过抑制铁调素表达而导致地中海贫血综合征中的铁超载。

肯普夫等人（2011）观察到，心肌梗塞后数小时内，小鼠和人类心脏中 GDF15 的表达增加，并在梗塞心肌中保持升高状态数天。他们发现，与野生型小鼠相比，Gdf15 -/- 小鼠在冠状动脉结扎后的死亡率大大增加。这些 Gdf15 -/- 小鼠表现出心肌破裂和血胸增加以及炎症反应增强，其特征是梗塞区域多形核白细胞（PMN）浸润增加以及 Mmp9（120361）表达和活性升高。重组人 GDF15 通过抑制 β-2 整合素（ITGB2; 600065）聚集和激活来抑制小鼠和人 PMN 粘附和迁移。GDF15 通过干扰小 GTP 酶 Rap1（RAP1A；179520）的激活和直接激活小 GTP 酶 Cdc42（116952）来抑制整合素激活。肯普夫等人（2011）得出结论，GDF15 通过直接干扰趋化因子信号传导和整合素激活而发挥抗炎细胞因子的作用。

通过 RPMI-8226 细胞的敲低分析，Yuan 等人（2016）表明 MIC1 对于外周血单核细胞（PBNC）的破骨细胞分化至关重要。Western blot分析显示，MIC1通过ERK1（MAPK3；601795）/ERK2（MAPK1；176948）信号通路调节PBMNC的破骨细胞分化和骨吸收活性。

许等人（2017）将神经胶质细胞源性神经营养因子（GDNF）受体 α 样（GFRAL; 617837）鉴定为 GDF15 的脑干限制性受体。GDF15 调节食物摄入、能量消耗和体重，以应对代谢和毒素引起的压力。许等人（2017）表明 Gfral 基因敲除小鼠在应激条件下食欲亢进，并且对化疗引起的厌食和体重减轻具有抵抗力。GDF15 激活仅位于小鼠脑干后区和孤束核的表达 GFRAL 的神经元。然后，它触发位于臂旁核和中央杏仁核内的神经元的激活，这些神经元构成“紧急回路”的一部分，形成对应激条件的进食反应。GDF15 水平因组织应激和损伤而增加，在许多慢性人类疾病中，水平升高与体重减轻有关。Hsu 等人通过分离 GFRAL 作为 GDF15 诱导的厌食症和体重减轻的受体（2017）确定了与组织损伤和应激相关的外周信号对神经回路进行非稳态调节的机制基础。

马里肯等人（2017）发现人类或小鼠 GDF15 导致饮食诱导的肥胖小鼠和自发性肥胖的雄性食蟹猴体重减轻。通过表达各种膜蛋白的人类细胞系筛选 GDF15 结合，将 GFRAL 鉴定为 GDF15 受体。GDF15 和 GFRAL 之间的结合仅在也表达 RET（164761）的细胞中诱导信号传导，并且信号传导涉及 AKT（参见 164730）和 PLC-γ-1 的磷酸化（PLCG1；172420）。通过小干扰 RNA 或化学抑制来阻断 RET 表达，可阻止 GFRAL 过表达的人 SK-N-AS 髓母细胞瘤细胞中 GDF15 介导的信号传导。与野生型小鼠不同，Gfral -/- 小鼠难以抵抗 GDF15 介导的体重减轻、葡萄糖耐量改善和胰岛素敏感性。

埃默森等人孤立地（2017）通过共免疫沉淀分析、固相免疫分析和表面等离子共振光谱鉴定 GFRAL 是一种高亲和力 GDF15 受体。删除分析显示 GFRAL 的第二个富含半胱氨酸的结构域是 GDF15 结合所必需的。

杨等人（2017）证实小鼠 Gfral 和 Ret 形成了一种排他性且非冗余的受体复合物，负责细胞外 GDF15 结合和细胞内 GDF15 信号传导。埃默森等人（2017）和杨等人（2017）发现肥胖的 Gfral -/- 小鼠对人 GDF15 的厌食作用难以抵抗。

科尔等人（2020）在两项孤立随机对照临床试验中表明，二甲双胍会增加肽激素 GDF15 的循环水平，该激素已被证明可以通过脑干限制性受体减少食物摄入量并降低体重。在野生型小鼠中，口服二甲双胍增加了循环 GDF15，其中 GDF15 表达主要在远端肠和肾脏中增加。二甲双胍可以防止野生型小鼠因高脂肪饮食而体重增加，但对于缺乏 GDF15 或其受体 GDNF 家族受体 α 样受体（GFRAL; 617837）的小鼠则不然。在高脂肪饮食的肥胖小鼠中，二甲双胍减轻体重的作用被 GFRAL 拮抗剂抗体逆转。二甲双胍对能量摄入和能量消耗都有影响，这取决于 GDF15，但在缺乏 GDF15 活性的情况下保留了其降低循环葡萄糖水平的能力。科尔等人（2020）得出的结论是，二甲双胍会提高 GDF15 的循环水平，这是获得其对能量平衡和体重的有益影响所必需的，而能量平衡和体重是其作为化学预防剂的主要贡献者。

▼ 分子遗传学

MIC1 在激活的巨噬细胞中表达，但在静息巨噬细胞中不表达。Fairlie 等人鉴定了 MIC1 基因的两种等位基因形式（2001），其中一个具有 SNP，导致 MIC1 蛋白中的 his6 替换为 asp。纯合 asp（D）等位基因存在于大约 5% 的正常个体中。由于氨基酸特性的不同，多态性可能会改变MIC1的功能。布朗等人（2002）指出，活化的巨噬细胞与动脉粥样硬化和血管闭塞的发病机制有关，并且强有力的流行病学数据已将 C 反应蛋白（123260）和白细胞介素 6（147620）等炎症标志物的测量与血管闭塞事件的风险联系起来。作为女性健康研究的一部分，布朗等人在美国女性中进行了一项关于阿司匹林和维生素 E 的大型初级预防试验（2002）研究了女性血浆中 MIC1 浓度与心血管事件风险之间的可能关系。随后发生心血管事件的女性基线时血浆 MIC1 浓度高于未发生心血管事件的女性。浓度高于 90% 时风险增加 2.7 倍。该效应孤立于传统的心血管危险因素，并且至少与 C 反应蛋白的效应相加。Fairlie 等人鉴定的 MIC1 多态性之间没有显着关联（2001）和血管事件。浓度高于 90% 时风险增加 2.7 倍。该效应孤立于传统的心血管危险因素，并且至少与 C 反应蛋白的效应相加。Fairlie 等人鉴定的 MIC1 多态性之间没有显着关联（2001）和血管事件。浓度高于 90% 时风险增加 2.7 倍。该效应孤立于传统的心血管危险因素，并且至少与 C 反应蛋白的效应相加。Fairlie 等人鉴定的 MIC1 多态性之间没有显着关联（2001）和血管事件。

▼ 动物模型

德雅格等人（2011）指出，血清 GDF15 水平升高与急性冠状动脉综合征的风险相关。他们发现 Gdf15 表达在动脉粥样硬化小鼠模型中上调。免疫组织化学分析证明 Gdf15 与斑块巨噬细胞共定位。Ldlr（606945） -/- 小鼠中缺乏 Gdf15 的造血细胞由于 Ccr2（601267）趋化性减少和后期病变中胶原蛋白增加而损害了最初的病变形成。德雅格等人（2011）得出的结论是，GDF15 缺乏通过增强胶原沉积和减少坏死核心扩张来改善动脉粥样硬化斑块的稳定性。