小头畸形 10，原发，常染色体隐性； MCPH10

有证据表明常染色体隐性遗传性原发性小头畸形 10（MCPH10）是由染色体 20q13 上的 ZNF335 基因（610827）的纯合或复合杂合突变引起。

▼ 说明

原发性小头畸形 10（MCPH10）是一种常染色体隐性遗传疾病，其特征是出生时头部尺寸极小（-9 SD），通常在 1 岁时死亡。神经病理学检查显示神经元严重丧失以及神经元极性丧失和树突成熟异常（Yang 等人总结，2012）。

有关原发性小头畸形的一般表型描述和遗传异质性的讨论，请参阅 MCPH1（251200）。

▼ 临床特征

杨等人（2012）报道了一个阿拉伯以色列大家庭，其中 8 人患有严重的原发性小头畸形（-9 SD），导致除 1 例外，其他人均在 1 岁时死亡。脑部 MRI 显示极度小头畸形，脑回模式简化，胼胝体缺失，髓鞘形成延迟。大脑皮层比头骨小，表明继发性萎缩和退化。据报道，一些患者有畸形特征，包括前额倾斜低、下颌畸形、耳轮突出、鼻梁突出、后鼻孔闭锁和白内障。其他特征包括关节挛缩、关节挛缩以及张力和痉挛增加。1 名 7 个月大患者的神经病理学检查显示皮质变薄和神经元紊乱，只有大约 20% 的皮质显示出正常的 6 层皮质。与正常层相比，所有层包含的神经元较少，并且存在的少数神经元几乎没有表现出明显的极性或树突成熟。小脑也受到类似的影响，浦肯野细胞很少，星形胶质细胞增加，这与退行性过程一致。受影响的个体还表现出较低的出生体重和身长，表明体型也减小了。

佐藤等人（2016）报道了一名 33 个月大的女孩，其父母为非近亲日本人，患有严重的小头畸形（头围超过 -5.0 SD）、智力发育严重受损和痉挛性瘫痪。生长（长度和重量）不受影响。产前史无异常。出生时，她的头围正常，有轻微的室间隔缺损。3 个月大时，她出现癫痫发作，当时她的头围为 -4.6 标准差。面部特征包括低倾斜的额头和小颌。脑电图未见异常，脑部核磁共振显示基底神经节不可见、髓鞘形成不足和脑干发育不全。听力评估显示中度感音神经性听力障碍。眼科检查显示由于睑内膜睫状体有轻微的角膜疤痕。

斯托夫斯等人（2018）报道了 2 名男孩患有 MCPH10。一名北非血统男孩出生时患有严重小头畸形（头围-3.24 SD）、低倾斜前额、扁平枕骨和全身肌张力减退。他在出生后的最初几个小时内出现癫痫发作，伴有心动过缓和呼吸暂停，治疗无效，导致 5 日龄时死亡。脑部 MRI 显示轴外空间较大、前无脑回和后部简化脑回模式、脑室扩大、基底节缺失、胼胝体薄以及脑干和小脑发育不全。怀疑髓鞘形成不足，但很难准确评估。另一个男孩是欧洲白人后裔，出生时头围正常（+0.55 SD），但被发现有身体颤抖。他出现了进行性喂养问题、胃食管反流病、出院后频繁痉挛、背部弓起。2 个月大时，他的头围为 -0.87 SD。体格检查显示，患者有冠状缝嵴、前囟小、鼻梁突出、躯干和轴向张力亢进（静息时张力增高）、痉挛、频繁伸舌和反射亢进。3 个月大时的脑部 MRI 显示，两个丘脑内髓鞘形成不足且信号不均匀，而大脑结构则保存完好。他的基底神经节看起来完好无损。3 个月大时的脑部 MRI 显示，两个丘脑内髓鞘形成不足且信号不均匀，而大脑结构则保存完好。他的基底神经节看起来完好无损。3 个月大时的脑部 MRI 显示，两个丘脑内髓鞘形成不足且信号不均匀，而大脑结构则保存完好。他的基底神经节看起来完好无损。

▼ 遗传

Yang等人报道的原发性小头畸形的家庭遗传模式（2012）与常染色体隐性遗传一致。

▼ 测绘

通过对一个患有原发性小头畸形的阿拉伯以色列大家庭的连锁分析，Yang 等人（2012）发现与染色体 20q13.12 上 2 Mb 区域的连锁（多点 Lod 得分为 4.54）。

▼ 分子遗传学

在患有 MCPH10 的阿拉伯以色列家庭的受影响成员中，Yang 等人（2012）鉴定出 ZNF335 基因（610827.0001）中的纯合突变。通过连锁分析和候选基因测序来鉴定突变。该突变引起错义变化（R1111H）和剪接位点缺陷，从而产生亚等位基因。患者淋巴母细胞生长减少，ZNF335 与 Ki-67 的结合减少（176741）。细胞研究表明，ZNF335 与涉及 H3K4 甲基转移酶的染色质重塑复合物相互作用，该复合物在多种途径中调节特定基因的表达；该复合体类似于果蝇的 TrxG（三胸）复合体。ZNF335 与已知的神经祖细胞主调节因子 REST（600571）的启动子结合，从而对其进行调节。患者细胞系显示 REST mRNA 水平降低，REST 启动子处的 H3K4me3 标记降低，以及 REST mRNA 水平降低。最后，体外和体内小鼠模型表明，敲低 Znf335 会导致大脑皮层缺失，并破坏神经元细胞的增殖和正常分化。该研究确定ZNF335是H3K4复合物和REST之间的重要联系，并表明该通路调节人类神经发生和神经元分化。

Sato 等人在一名 33 个月大的女孩中，出生于非近亲日本父母，患有 MCPH10（2016）鉴定了 ZNF335 基因中的复合杂合错义突变（C467R, 610827.0002 和 Y504C, 610827.0003）。这些突变是通过外显子组测序发现的，并通过桑格测序证实。每个亲本对于其中一种突变都是杂合的。

Stouffs 等人在 2 名患有 MCPH10 的男孩中（2018）鉴定出双等位基因 ZNF335 突变。一名北非血统近亲父母所生的男孩，其 C467R 突变为纯合子。另一个男孩是欧洲白人后裔的非近亲父母所生，是缺失（610827.0004）和错义（610827.0005）突变的复合杂合子。