雷恩综合症； RNS

骨软化症、硬化性脑钙化；CSOCC
骨硬化性骨发育不良，致命

有证据表明 Raine 综合征（RNS）是由染色体 7p22 上的 FAM20C 基因（611061）的纯合或复合杂合突变引起。

▼ 说明

雷恩综合征（RNS）是一种早期且侵袭性发作的新生儿骨硬化性骨发育不良，通常导致出生后最初几周内死亡，尽管有一些报告可以存活到儿童期。射线照相研究显示所有骨骼的密度普遍增加，头骨骨化显着增加。颅骨和面部骨骼的基底结构的骨化程度增加，形成了典型的面部特征，包括前额狭窄突出、突眼、鼻梁凹陷和中面部发育不全。骨膜骨形成也是这种疾病的特征，并将其与骨硬化症和其他已知的致死性和非致死性骨硬化性骨发育不良区别开来。骨膜骨形成通常沿着邻近细胞软组织区域的长骨骨干延伸（Simpson 等人的总结，2009）。有些患者在婴儿期存活下来（Simpson et al., 2009; Fradin et al., 2011）。

▼ 临床特征

怀特等人（1985）研究了两个非近亲结婚的女儿，她们患有一种独特的硬化性骨骼疾病；怀特等人（2017）发现了先证者 FAM20C 基因的突变。出生时，就注意到“颅面骨发育不全”和小胸。放射学研究揭示了与碳酸酐酶 II 缺乏症一致的全身性骨硬化和弥漫性脑钙化（259730）。然而，尸检时获得的骨切片并未显示出骨硬化症，而是显示出明显的骨样变性。其他研究证实了矿化缺陷。作者将这种疾病命名为“先天性硬化性骨软化症伴脑钙化”。怀特等人（2017）提供了有关姐妹表型的详细信息，包括放射学特征和临床病程。两姐妹均因呼吸骤停而死亡较大的在近 2 岁时，较小的在出生后 12 天。对姐姐肋软骨交界处、股骨和胫骨标本的检查显示，没有骨硬化的证据，但骨骼矿化有缺陷，与严重骨软化症一致。

Kan 和 Kozlowski（1992）描述了一名患有全身性骨硬化和颅面发育不良的婴儿的尸检结果，该婴儿是一种致命综合征，与 Raine 等人之前报道的单个病例相同（1989）和金斯顿等人（1991）。Raine 等人描述的女性胎儿（1989）患有小头畸形、眼球突出、鼻子和面中部发育不良、牙龈增生、腭裂、明显低位耳和骨硬化。早期两个案例以及 Kan 和 Kozlowski（1992）报告的相貌是“鱼状”。Kingston 等人的患者的后鼻孔通道闭锁（1991）以及 Kan 和 Kozlowski（1992）患者的严重狭窄。雷恩等人的患者（1989）以及 Kan 和 Kozlowski（1992）的肺部发育不良。在 Kingston 等人的病例中，X 光片上可见多处骨折样肋骨病变（1991）和 Kan 和 Kozlowski（1992），但未得到组织学检查证实。金斯顿等人的病人（1991）有近亲父母，后来被 Simpson 等人发现 FAM20C 基因突变为纯合子（2009）。

阿尔·马内等人（1996）证明颅内钙化是雷恩综合征的一个组成部分。Al Mane 等人报告的患者（1996）是 Rejjal（1998）报告的 3 个受影响同胞中的第二个。父母是堂兄弟姐妹，还有另外 2 个正常的孩子。第一个受影响的孩子是一名女性，只活了几天，被描述为患有小头畸形、眼球凸出、后鼻孔闭锁和全身性骨硬化。大脑的超声和 CT 研究显示明显的钙化，Patel 等人发表了该病例的简短报告（1992）作为石骨病的一个例子。Al Mane 等人报告说，第二个受影响的孩子是一名男孩（1996）。常规手术治疗无法缓解后鼻孔闭锁导致的呼吸窘迫，因此进行了气管切开术。孩子在 8 周大时死亡。放射线检查显示下颌骨、锁骨、肩胛骨、肋骨和长骨有弥漫性骨硬化和广泛的骨膜增厚。在脑室周围白质和基底神经节中发现了广泛的局灶性脑钙化，并伴有一些脑膜钙化，这些被认为与 Kan 和 Kozlowski（1992）报道的大脑组织学钙化相对应。第五次怀孕的第三个受影响的孩子通过产前超声检查被确认患有相同的综合症。出生时的结果与其他同胞的结果几乎相同。常染色体隐性遗传似乎很可能是这种独特综合征的原因。在脑室周围白质和基底神经节中发现了广泛的局灶性脑钙化，并伴有一些脑膜钙化，这些被认为与 Kan 和 Kozlowski（1992）报道的大脑组织学钙化相对应。第五次怀孕的第三个受影响的孩子通过产前超声检查被确认患有相同的综合症。出生时的结果与其他同胞的结果几乎相同。常染色体隐性遗传似乎很可能是这种独特综合征的原因。在脑室周围白质和基底神经节中发现了广泛的局灶性脑钙化，并伴有一些脑膜钙化，这些被认为与 Kan 和 Kozlowski（1992）报道的大脑组织学钙化相对应。第五次怀孕的第三个受影响的孩子通过产前超声检查被确认患有相同的综合症。出生时的结果与其他同胞的结果几乎相同。常染色体隐性遗传似乎很可能是这种独特综合征的原因。第五次怀孕的第三个受影响的孩子通过产前超声检查被确认患有相同的综合症。出生时的结果与其他同胞的结果几乎相同。常染色体隐性遗传似乎很可能是这种独特综合征的原因。第五次怀孕的第三个受影响的孩子通过产前超声检查被确认患有相同的综合症。出生时的结果与其他同胞的结果几乎相同。常染色体隐性遗传似乎很可能是这种独特综合征的原因。

沙莱夫等人（1999）描述了一名患有致命性硬化性骨发育不良的新生女孩，导致产前骨骼改变、小头畸形、突眼、鼻子和中面部发育不良、小下颌、腭裂、牙龈肥大、颅内钙化和全身性骨硬化。该患者与之前报道的 6 名被归类为雷恩综合征的婴儿非常相似。常染色体隐性遗传是根据之前的几例病例及其患者的父母近亲血亲推测的。

阿科斯塔等人（2000）报道了一名早产男婴，即近亲结婚的第一个孩子，体检发现颅面不对称，伴有小头畸形、宽囟门、眼球突出、鼻根低、鼻子发育不全、人中长、小口、高弓窄腭、小下颌、发育不良、耳低、圆、短颈和关节弯曲。尸检结果包括肺部发育不良。放射学检查显示颅顶、颅底和面骨骨密度轻度局部增加，长骨模型欠缺。阿科斯塔等人（2000）考虑了 Raine 发育不良的特征，但有轻度骨受累，只有局部骨硬化，并且没有产前骨折。

胡斯坎普等人（2003）报道了一对土耳其近亲夫妇在 7 次妊娠中生有 3 个受影响的孩子，其中包括一个妊娠 24 周的胎儿，其完整的临床和尸检结果与雷恩综合征一致。除了雷恩综合征中所见的全身性骨硬化和并置新骨形成外，这些患者还存在先前未报告的中段和严重远短指节和泌尿生殖系统异常。辛普森等人（2009）鉴定了该家族 FAM20C 基因突变的纯合性。

加扎利等人（2003）报道了一名阿拉伯家庭的婴儿患有 Raine 综合征且 FAM20C 基因突变。他出生时就表现出严重的颅面异常，包括前囟宽、眼球突出、鼻梁严重凹陷、中面部发育不全、双侧后鼻孔闭锁和大舌头突出。四肢都很短，胸部也很小。放射学检查显示，一些骨骼的骨密度增加，骨膜新骨形成，股骨、胫骨和尺骨明显弯曲。加扎利等人（2003）认为雷恩综合征中的骨硬化不一定是严重和普遍的，长骨弯曲是该综合征的另一个可变的放射学特征。

奇塔亚特等人（2007）描述了一名患有雷恩综合征的死产婴儿的产前超声检查、尸检和神经病理学发现，该婴儿是非近亲结婚的后代。19 周超声检查未显示明显异常，仅回顾性检查显示距离过远和轮廓扁平。因此，大多数异常，包括脑内钙化，似乎出现在妊娠晚期。

婴儿期后的生存

辛普森等人（2009）报道了 2 名患有 Raine 综合征且 FAM20C 基因突变的无血缘关系的男孩在婴儿期存活下来，年龄分别为 8 岁和 11 岁。出生时，两人都具有雷恩综合征的典型特征，包括短头畸形、眼睛下斜、鼻子发育不良和小嘴下垂等颅面畸形。其中一名男孩出生时就存在突眼症，而另一名男孩则在 9 个月大时才显现出来；后一个孩子也有一个舟状、马鞍形的头部，具有宽裂的间缝和非常大的前囟门。骨骼检查显示两名患者均患有硬化性骨病。两人都患有脑积水，需要进行脑室腹腔分流术，随后他们原本受损的早期发育得到了显着改善。这位8岁男孩在6岁时接受了检查，当时因中枢呼吸控制不良和阻塞性睡眠呼吸暂停考虑进行气管切开术。颅面检查发现短头畸形、斜头畸形、下斜睑裂、突眼、鼻梁凹陷、鼻子小、舌头突出、牙槽缘厚、上腭高、牙齿异常、耳朵位置低。7岁时的X光检查显示长骨有明显的干骺端硬化和颅骨弥漫性异常，伴有增厚和粗小梁以及明显的乳突隆起。11 岁时，另一名男孩患有短头畸形、眼距过远、拱形眉毛、右眼位置较低、耳朵位置低且突出，佩戴助听器后患有混合性听力损失。其他特征包括鼻梁扁平、鼻尖圆润、球根状、鼻翼突出、中面部凹陷、嘴巴宽大、舌头大、下颌相对前突，以及继发性无牙颌。他还患有漏斗胸、球状指尖、粗手指和大拇趾。他有视力障碍和吞咽困难，还表现出自我刺激行为。两个男孩都身材矮小，身高在第五百分位或以下；8岁儿童的头围在第10至25个百分位之间，而11岁儿童的头围则小于第5个百分位（10个月大的婴儿为第50个百分位）。两人都有严重的发育迟缓。他还患有漏斗胸、球状指尖、粗手指和大拇趾。他有视力障碍和吞咽困难，还表现出自我刺激行为。两个男孩都身材矮小，身高在第五百分位或以下；8岁儿童的头围在第10至25个百分位之间，而11岁儿童的头围则小于第5个百分位（10个月大的婴儿为第50个百分位）。两人都有严重的发育迟缓。他还患有漏斗胸、球状指尖、粗手指和大拇趾。他有视力障碍和吞咽困难，还表现出自我刺激行为。两个男孩都身材矮小，身高在第五百分位或以下；8岁儿童的头围在第10至25个百分位之间，而11岁儿童的头围则小于第5个百分位（10个月大的婴儿为第50个百分位）。两人都有严重的发育迟缓。

弗拉丁等人（2011）报道了 2 姐妹患有雷恩综合征减毒表型和 FAM20C 基因突变。这两个女孩的第一代表亲父母都是阿尔及利亚人，她们分别在 4 岁时和 1 岁时精神运动发育正常。姐姐上过正规学校，有正常的言语和绘画能力。她的身高、体重和枕额周长（OFC）均在正常范围内，并且没有感觉异常或呼吸窘迫史。她的畸形特征有所减弱，上颚高，牙齿小，牙釉质发育不良。妹妹身材矮小，但体重和OFC处于中等范围，表现出中度颅面畸形。两姐妹都有梨状孔狭窄，但没有后鼻孔闭锁，但经过手术修复，两人都有颅内和肾脏钙化。与早期的射线照片相比，X 射线显示骨硬化呈静态或减少。

▼ 遗传

Raine 综合征是一种常染色体隐性遗传疾病，其发生在近亲结婚的后代中，也发生在同胞中（Mahafza 等，2001；Hulskamp 等，2003）。

▼ 发病机制

塔利亚布拉奇等人（2012）确定 FAM20C 磷酸化酪蛋白和几种与生物矿化有关的分泌蛋白，包括小的整合素结合配体 N 连接糖蛋白（SIBLING）。作者生成了与致死性和非致死性雷恩综合征相关的 FAM20C 错义突变体。在 U2OS 细胞中，FLAG 标记的突变体与 V5 标记的 OPN（166490）（SIBLING）一起过表达。通过蛋白质免疫印迹监测FAM20C分泌和OPN磷酸化。FAM20C 突变体磷酸化 OPN 的效率低于野生型。大多数突变阻止 FAM20C 分泌，尽管许多突变位于分泌途径内。非致死性 P328S 和 D451N 突变体磷酸化 OPN，尽管不如野生型蛋白有效。因此，塔利亚布拉奇等人（2012）得出结论，导致 Raine 综合征的 FAM20C 突变似乎会影响 FAM20C 激酶活性和分泌。SIBLINGs 的异常磷酸化解释了雷恩综合征的生物矿化表型。

▼ 分子遗传学

辛普森等人（2007）在一名 Raine 综合征患者中发现了不寻常的 7 号染色体重排和微缺失，随后在 6 名患有该疾病的患者中发现了位于缺失区域内的 FAM20C 基因（611061.0001-611061.0008）的纯合或复合杂合突变。Kingston 等人描述了其中三名患者（1991），Hulskamp 等人（2003）和 Al-Gazali 等人（2003）。

Simpson 等人在 2 名患有雷恩综合征的无亲缘关系的男孩中，他们在婴儿期幸存下来，分别为 8 岁和 11 岁（2009）分别鉴定了 FAM20C 基因（611061.0009-611061.0011）错义突变的纯合性和复合杂合性。辛普森等人（2009）指出，这些突变并不与任何先前报道的婴儿期死亡突变阳性患者共有，这表明这些突变可能会带来较温和的表型。

Fradin 等人在 2 名姐妹中，由阿尔及利亚血统的表亲父母所生，她们分别在 4 岁时和 1 岁时患有雷恩综合征减弱表型，精神运动发育正常（2011）鉴定了 FAM20C 基因中错义突变的纯合性（611061.0012）。作者指出，这个家族扩大了雷恩综合征的表型，包括较温和的非致命性表现。

最初由 Whyte 等人报道，一名女婴患有致命性硬化性骨软化症并伴有脑钙化（1985），怀特等人（2017）鉴定了 FAM20C 基因中错义突变（G365D; 611061.0013）和外显子 3（611061.0014）缺失的复合杂合性。她的父亲、兄弟和兄弟的儿子都是 G365D 变异杂合子；由于同位缝过早闭合，侄子患有三角头畸形，据报道，她的兄弟和父亲有突出的同位脊。外显子 3 缺失遗传自她未受影响的母亲。无法从先证者受影响的姐妹身上获取 DNA。作者指出，尽管 RNS 的复杂性和严重性以及报道的患者相对较少，阻碍了基因型/表型相关性。