介导复合体亚基 25; MED25

RNA 聚合酶 II 转录介质，亚基 25，酿酒酵母
前列腺肿瘤过表达基因 2 的同源物；PTOV2
p78
激活剂招募的辅因子，92-KD；ARC92
激活剂相互作用含域蛋白 1；酸1

HGNC 批准的基因符号：MED25

细胞遗传学位置：19q13.33 基因组坐标（GRCh38）：19:49,818,289-49,840,384（来自 NCBI）

▼ 说明

MED25 基因编码属于介导复合体的蛋白质，介导复合体是一种进化上保守的多亚基 RNA 聚合酶 II 转录调节复合体（Basel-Vanagaite 等人总结，2015）。

▼ 克隆与表达

通过搜索与 PTOV1（610195）相似的序列，Benedit 等人（2001）鉴定了 MED25，他们将其指定为 PTOV2。推导的 645 个氨基酸的蛋白质包含一个 150 个氨基酸的区域，与 PTOV1 中的重复序列相似，但 PTOV1 和 PTOV2 在 N 和 C 末端不同。PTOV2 的 N 端区域具有富含脯氨酸和谷氨酰胺的序列，C 端包含富含甘氨酸和脯氨酸的突触蛋白（参见 SYN1；313440）相关序列。

Wang等人通过数据库分析以及人前列腺癌细胞系的5-prime和3-prime RACE（2002）克隆了 MED25，他们将其命名为 p78。推导的 747 个氨基酸的蛋白质的计算分子量为 78.1 kD。MED25 包含 2 个结构域：SD1 和 SD2，它们与突触蛋白中的结构域相似，位于 PTOV1 同源区域的侧翼。与突触蛋白一样，MED25 的 SD2 包含 2 个推定的 CAM 激酶（参见 CAMK2G，602123）磷酸化位点。蛋白质印迹分析检测到表观分子质量为 78 kD 的 MED25。

Leal 等人使用 RT-PCR（2009）检测到 Med25 在成年大鼠组织中普遍表达。Med25 表达最高的是背根神经节、小脑、皮质和视神经，表明在神经系统中具有重要功能。Med25 表达最低的是皮肤。

▼ 基因结构

王等人（2002）确定 MED25 基因包含 18 个外显子，跨度为 16.1 kb。

▼ 测绘

通过基因组序列分析，Benedit 等人（2001）将 MED25 基因定位到染色体 19q13.3，距 PTOV1 上游 14 kb。

▼ 基因功能

单纯疱疹病毒反式激活子 VP16 与人类介质复合物相互作用（参见 MED6；602984），后者通过将 RNA 聚合酶 II 招募到启动子来控制转录。Mittler 等人使用亲和纯化程序（2003）将 MED25（他们称之为 ACID1）确定为 VP16 的特定靶标。突变分析确定 ACID1 中的 N 端冯维勒布兰德因子（VWF; 613160）型结构域作为介质结合模块。ACID1 的 ACID 区域对应于 PTOV1 样结构域，结合并激活 VP16。报告基因检测表明 ACID1 对于 VP16 激活的转录至关重要，但对于基础转录则不然。染色体免疫沉淀实验表明 VP16 招募 ACID1 到靶基因。

Pmp22（601097）基因剂量或表达发生改变的小鼠和大鼠会出现周围神经病。莱尔等人（2009）发现Med25在缺乏Pmp22的小鼠和过表达Pmp22的小鼠的坐骨神经中与Pmp22基因剂量和表达协调表达。高 Pmp22 转录水平与高 Med25 水平相关，Pmp22 表达降低与低 Med25 表达相关。相比之下，具有 Pmp22 点突变的小鼠表现出与野生型小鼠相似的 Med25 表达。在大鼠模型中也发现了类似的结果。

▼ 分子遗传学

巴塞尔-瓦纳盖特-斯米林-约瑟夫综合症

Basel-Vanagaite 等人对居住在以色列同一村庄的 4 个不相关家庭的 7 名巴塞尔-瓦纳盖特-斯米林-约瑟夫综合征（BVSYS; 616449）患者进行了研究（2015）鉴定了 MED25 基因中的纯合错义突变（Y39C; 610197.0003）。该疾病的特点是精神运动发育严重迟缓，导致智力低下，以及不同程度的眼、脑、心脏和腭异常。免疫共沉淀研究表明，该突变损害了 MED25 与哺乳动物细胞中介体复合物的相互作用。

关联待确认

有关常染色体隐性遗传智力发育障碍与 MED25 基因变异之间可能关联的讨论，请参阅 610197.0002。

▼ 动物模型

在国际小鼠表型联盟（IMPC）创建的 1,751 个敲除等位基因的研究中，Dickinson 等人（2016）发现人类 MED25 小鼠同源物的敲除是纯合致死的（定义为在断奶前筛选至少 28 只幼崽后不存在纯合小鼠）。

▼ 等位基因变异体（3 个选定示例）：

.0001 重新分类 - 意义未知的变体
MED25、ALA335VAL

根据 Leal 等人的报告，这种变体以前被称为 CHARCOT-MARIE-TOOTH DISEASE, AXONAL, 2B2 型（2009），已根据 Leal 等人的报告重新分类（2018）。

Leal 等人在患有 2B2 型腓骨肌萎缩症（CMT2B2; 605589）的一个高度近亲哥斯达黎加大家庭的受影响成员中（2009）鉴定了 MED25 基因中的纯合 1004C-T 转变，导致 ala335 到 val（A335V）的取代。这个家庭来自阿拉胡埃拉省的一个小镇。该人群中 A335V 变体的携带频率估计为 0.68%（等位基因频率为 0.34%）。A335V 变体影响预测为 Abelson 酪氨酸激酶家族 SH3 结构域相互作用位点的区域中的高度保守残基（参见 ABL1；189980）。对合成 MED25 肽的研究表明，A335V 变体对 ABL 的 SH3 结构域具有与野生型相似的结合亲和力。然而，它还对 Src 家族激酶 LCK（153390）的 SH3 结构域表现出高亲和力，而野生型 MED25 则没有。因此，A335V 变体表现出 SH3 结合特异性的丧失。莱尔等人（2009）假设由于与其他相互作用伙伴的竞争性结合增加，MED25 的生理功能可以通过变体以剂量依赖性方式降低。

莱尔等人（2018）发现患有 CMT2B2 的哥斯达黎加家族成员在 PNKP 基因（Q517X, 605610.0009）中携带纯合突变，该突变与 MED25 对应到同一区域。MED25 和 PNKP 变体均与该家族中的疾病完全分离，并且显示出存在于相同的单倍型上，表明祖先的创始人单倍型。

.0002 意义不明的变体
MED25、ARG140TRP

该变异被归类为意义不明的变异，因为其对具有畸形面部特征的常染色体隐性智力发育障碍的贡献尚未得到证实。

Figueiredo 等人在来自巴西高度近亲亲属的 7 名个体中发现了中度至重度智力发育和特征性面部特征受损的个体（2015）鉴定了 MED25 基因中的纯合 c.418C-T 转换，导致保守残基处的 arg140 至 trp（R140W）取代。该变异是通过连锁分析和全外显子组测序相结合发现的，并通过桑格测序得到证实。它与家族中的疾病分离，并且在外显子组聚合联盟的 61,486 个外显子组或 608 个巴西对照中未发现。没有对该变体进行功能研究。所有患者都是文盲，没有人上过正规学校。其中一人能够在监督下工作，但大多数人患有严重残疾，无法言语，完全依赖基本护理。常见的面部特征包括额头高、下颌前突、下巴突出、鼻尖大而悬垂；未受影响的家庭成员不存在这些特征。

.0003 BASEL-VANAGAITE-SMIRIN-YOSEF SYNDROME
MED25, TYR39CYS

Basel-Vanagaite 等人对居住在以色列同一村庄的 4 个不相关家庭的 7 名巴塞尔-瓦纳盖特-斯米林-约瑟夫综合征（BVSYS; 616449）患者进行了研究（2015）在 MED25 基因的外显子 1 中鉴定出纯合 c.116A-G 转换（c.116A-G，NM_030973），导致 VWA 结构域中的保守残基处发生 tyr39 至 cys（Y39C）取代。该突变是通过全外显子组测序发现的，在所有可以进行分离分析的家族中都与该疾病分离，并且不存在于外显子组聚合联盟数据库中。该村居民突变携带率为8.7%，与创始人效应一致。哺乳动物细胞的体外功能表达研究表明，该突变损害了 MED25 与介体复合物的相互作用。