脑动脉病，常染色体隐性遗传，伴有皮质下梗死和白质脑病; CARASIL
- 前田综合征
- 皮质下血管性脑病、进行性
- 脑血管疾病伴薄皮、脱发和椎间盘疾病
有证据表明伴有皮质下梗死和白质脑病的常染色体隐性脑动脉病（CARASIL） 是由染色体 10q26 上的 HTRA1 基因（602194） 纯合或复合杂合突变引起。
▼ 说明
伴有皮质下梗死和白质脑病的常染色体隐性脑动脉病是一种非高血压性脑小血管动脉病，其特征为脱发、脊椎病、进行性运动功能障碍和痴呆。通常在第二个或第三个十年发病（Hara 等人，2009 年总结）。
▼ 临床特征
前田等人（1976） 报道了 2 位近亲父母出生的日本兄弟患有年轻成人发病的进行性脑病，其特征是锥体外系特征和痴呆。临床特征包括全身强直、痉挛性共济失调、反射亢进、足底伸肌反应、假性延髓症状和痴呆。脑病类似于宾斯旺格脑病，但血压正常。兄弟俩都有脱发，1个兄弟有腰椎间盘突出症腰痛。发病于 30 多，病程快速进展后 10 年内死亡。
福武等人（1985）报道了 3 名受影响的兄弟，并提出该综合征包括脑病、脱发和腰痛。
山村等人（1987） 描述了一名 30 岁日本男性的近亲婚生患有进行性皮质下血管性脑病，不伴有高血压或其他已知的血管病原因。他们查阅文献，发现类似病例的发病年龄为25至30岁。受影响的个体从青年时期起就出现弥漫性脱发，变形性脊柱炎则早发。
Fukutake 和 Hirayama（1995） 指出，已报告 17 名 CARASIL 患者；都是日本人。脑病的发病年龄为20岁至44，其中大多数为20多岁。大多数情况下，脱发先于神经系统症状出现。男女比例为7.5：1。遗传模式为常染色体隐性遗传。常见的临床特征包括进行性痴呆、假性球麻痹、锥体征、变形椎病和急性腰痛伴腰椎间盘突出症。大约一半的患者经历过急性中风。不太常见的特征包括肌肉强直、共济失调、脑干体征和眼肌麻痹。7 名死亡患者中有 6 人在发病后 10 年内死亡。没有患者患有慢性动脉高血压或显着的血管危险因素。脑成像显示弥漫性白质异常，伴有小灶灶，类似于经典宾斯旺格脑病中观察到的情况。在 12 名接受脑血管造影的患者中，有 6 名观察到与动脉硬化相符的结果。
柳川等人（2002） 报告了 2 位受影响的表亲父母的姐妹。姐姐于 40 岁时就诊，有 6 年膝盖疼痛和步态不稳病史，并进展为单侧偏瘫、构音障碍、情绪不稳定和尿失禁，并于 51 岁时死亡。妹妹于 38 岁时出现突发性复视和右侧偏瘫。她从十几岁起就报告膝盖和下背部疼痛。脑部影像学显示弥漫性脑白质病变，脊柱X线检查显示严重变形性脊柱炎伴骨质疏松。她 48 岁时需要使用轮椅。两位患者都没有脱发。柳川等人（2002）强调CARASIL是一种伴有颅外症状的遗传性脑血管疾病。
原等人（2009）报道了6个患有经典CARASIL的日本近亲家庭。初始症状出现在生命的第二个阶段（范围为 14 至 18 岁），最常见的初始特征是脱发。其他特征包括脊椎病、进行性痴呆、伴有锥体征的步态障碍以及脑部 MRI 上的白质变化。
门迪奥罗兹等人（2010） 报道了一名西班牙裔白人男子，34 岁时出现步态不稳、尿急、言语不清，并在 18 岁之前就开始脱发。体格检查显示构音障碍、吞咽困难、情绪不稳定、痉挛步态和足底伸肌反应。这种疾病是进行性的，他出现了认知障碍，伴有执行功能障碍综合征、假性延髓综合征和四肢轻瘫。脑部 MRI 显示弥漫性白质脑病，累及脑室周围和深部白质，包括前颞叶和外囊，以及整个大脑的多发微出血和多发腔隙性梗死。此外，颈脊髓还存在多级退行性改变。遗传分析发现 HTRA1 基因存在纯合突变（G295R；602194.0006）。该患者的母亲是该突变的杂合子，患有非高血压性白质脑病。
比安奇等人（2014） 报道了一名 29 岁的罗马尼亚女性患有 CARASIL。她从14岁起就患有慢性腰椎和颈椎疼痛，二十多岁时两次缺血性中风导致偏瘫和构音障碍。体格检查显示共济失调、凝视诱发眼球震颤、辨距困难和反射减退。认知能力正常，没有脱发。脑成像显示严重的弥漫性白质脑病，包括皮质下梗塞和微出血的证据。她父母的脑部影像学检查显示，父亲患有轻度幕上白质脑病，母亲患有弥漫性幕下和幕上白质脑病；然而，父母双方的神经系统均正常。这些发现表明携带者的症状可能很少。
神经病理学特征
Maeda 等人报告的患者的神经病理学检查（1976）显示脑白质中存在弥漫性和局灶性脱髓鞘，但 U 纤维保留，脑膜动脉和直径 100 至 400 微米的动脉有严重的动脉硬化变化。存在纤维性内膜增生、严重玻璃样变以及内膜和/或内弹性膜分裂。
Yokoi 和 Nakayama（1985） 对 4 名患有这种综合征的个体进行了尸检，结果显示心脏、脾脏、肾脏和大脑的小动脉有动脉硬化。大脑白质弥漫性脱髓鞘，白质和基底神经节中保留一些 U 纤维和小囊性病灶。白质的变性是由小动脉的动脉硬化变化引起的：纤维内膜增生和透明变性，内弹性膜分裂。
柳川等人（2002） 报告了一名 CARASIL 患者的尸检结果。白质和基底节小动脉有明显的动脉硬化改变，内膜纤维增生，透明变性，内弹力层分裂，管腔向心性狭窄。没有神经退行性疾病的证据。心脏或肾脏未观察到严重的血管变化，股四头肌活检未见硬化变化。
▼ 遗传
Hara 等人报道的 CARASIL 在家庭中的遗传模式（2009） 与常染色体隐性遗传一致。
▼ 分子遗传学
通过连锁分析和精细作图，然后对 6 个与 CARASIL、Hara 等人有血缘关系的日本家系进行候选基因测序（2009）在染色体10q25上的HTRA1基因中鉴定了45个不同的纯合突变（参见例如602194.0002-602194.0005）。突变蛋白无法抑制 TGF-β（TGFB1；190180）活性，并且在受影响小动脉的中膜中观察到 TGFB1 表达增加。这些发现表明 CARASIL 是一种与 TGF-β 信号传导失调相关的疾病。
Bianchi 等人在一名患有 CARASIL 的 29 岁罗马尼亚女性中进行了研究（2014） 鉴定了 HTRA1 基因中的复合杂合突变（602194.0007 和 602194.0008）。没有进行变体的功能研究。
▼ 命名法
Bowler 和 Hachinski（1994） 注意到该疾病与 CADASIL（125310）（伴有皮质下梗塞和白质脑病的常染色体显性遗传性脑动脉病）相似，并提议将该疾病称为 CARASIL，用于伴有皮质下梗塞和白质脑病的常染色体隐性脑动脉病。
▼ 动物模型
加藤等人（2021） 发现 Htra1 -/- 小鼠的血压、血糖水平和脑实质血管密度正常，没有运动缺陷、白质病变或缺血性病变。然而，Htra1 -/- 小鼠在软脑膜动脉和小动脉中表现出基质体蛋白的积累，基质体蛋白是细胞外基质的组成部分，再现了 CARASIL 患者的特征。坎地沙坦是一种血管紧张素 II 1 型受体（AGTR1; 106165） 抑制剂，可改善 Htra1 -/- 小鼠基质体蛋白的积累，防止血管重塑并减少脑血流量，但未能防止平滑肌细胞和周细胞的改变。此外，RNA 测序分析表明坎地沙坦降低了 Fn1（135600）、Ltbp4（604710） 和 Adamtsl2（612277） 的表达，
