莱伯先天性黑蒙9； LCA9
有证据表明 Leber 先天性黑蒙 9（LCA9） 是由染色体 1p36 上的 NMNAT1 基因（608700） 的纯合或复合杂合突变引起。
LCA 综合症（SHILCA；619260）也是由 NMNAT1 基因突变引起的。
▼ 说明
人类视网膜早发性神经变性可导致莱伯先天性黑蒙（LCA），这是人类遗传性感光神经元变性最严重的形式，可导致先天性失明，发病率约为八万分之一（Koenekoop 等人，2012 年总结）。据观察，NMNAT1 突变会导致严重且快速进展的黄斑变性，导致严重的中央萎缩，并在新生儿期出现先天性黄斑缺损，以及不寻常的早发性视神经萎缩（Perrault 等，2012）。与典型的 LCA 相比，一些患者发病较晚且表型较温和（Kumaran et al., 2021）。
有关 Leber 先天性黑蒙表型和遗传异质性的一般讨论，请参阅 LCA1（204000）。
▼ 临床特征
科内库普等人（2012） 重新检查了来自 8 个 Leber 先天性黑蒙家庭的受影响个体，他们发现了 NMNAT1 基因（608700） 的突变，该基因普遍表达（参见分子遗传学）。所有携带双等位基因 NMNAT1 突变的个体均患有严重的 LCA，但身体和心理健康状况正常。然而，除了典型的眼球震颤、严重视力丧失和异常视网膜电图（ERG）等LCA表型外，所有患者均被发现具有一种独特的、显着的视网膜特征，称为“黄斑缺损”，其由视网膜中央的萎缩性病变和色素性边界组成，意味着中央凹的神经组织完全丧失，包括光感受器、双极细胞和神经节细胞。视网膜的其余部分也出现异常，出现色素变化，视网膜血管变细，视盘苍白。此外，视网膜的其他层，例如神经节细胞层，也受到严重影响。基于这些发现，Koenekoop 等人（2012） 表明 NMNAT1 突变与严重且快速的黄斑中心凹变性有关。
蒋等人（2012） 报道了一名西欧血统的 8 岁加拿大男孩，其 NMNAT1 基因存在复合杂合突变（见 608700.0003），该突变分别遗传自其未受影响的母亲和父亲。父母双方的 ERG 均正常；1 名父母患有意义不明的中周边色素斑块。先证者在 2 个月大时出现水平眼球震颤和视力不佳；6 个月时的检查显示黄斑色素减退病变，并被诊断为 LCA 变异型。5岁时，采取下巴低头的姿势，颜色看得清楚。注意到具有外部色素沉着过度边界的双侧萎缩性黄斑病变（缺损）。7岁时，夜视能力变得很差。检查发现萎缩性色素沉着过度黄斑病变尺寸增大，视网膜脉管系统已经减弱；视野约为145度。ERG 主要显示锥体系统功能障碍，杆锥体 b 波隐式时间略有延迟。所有明视反应的幅度均降低，孤立的锥体 b 波和 30 Hz 闪烁反应均延迟。8岁时，左右眼远视力分别为20/200和20/400，双眼近视力为20/100；视野已降至 95 度，但仍能感知颜色。他的诊断被修改为“视杆细胞营养不良”，而不是 LCA。蒋等人对另外 10 名 NMNAT1 突变患者进行了研究（2012） 患有严重的 LCA，周边视网膜出现斑驳外观和萎缩性黄斑缺损样病变。
佩罗等人（2012） 研究了来自 22 个 LCA 家族的 NMNAT1 基因纯合或复合杂合突变的受影响个体，观察到一致的表型，其特征是严重且快速进展的黄斑变性，导致严重的中央萎缩，并在新生儿期出现先天性黄斑缺损。此外，还存在不寻常的早发性视神经萎缩。佩罗等人（2012） 指出，NMNAT1 突变患者出生时并不出现假性缺损和视神经萎缩，而是通过中央感光细胞和视网膜神经节细胞进行性但快速的退化而出现。因为对果蝇视网膜特异性 nmnat 敲除的研究表明，光照会引发感光细胞的损失（Zhai 等，2006），中央视网膜接收大部分进入眼睛的光子，Perrault 等人（2012） 表明，NMNAT1 相关 LCA 患者出生时严格避光可能会减缓视网膜病变。
临床变异性
汗等人（2018） 报道了来自阿拉伯近亲家庭的一名 13 岁女孩和她 10 岁的兄弟患有早发性视网膜营养不良并伴有中央钱状黄斑萎缩。该女孩在 3 岁时首次发现白天视力不佳并伴有眼球震颤，13 岁时双眼视力为 4/200。她的哥哥在 1 岁左右出现视力受损，并且病情逐渐恶化；10 岁时检查，他的双眼视力为 2/200。两名同胞均表现出偏心注视、中度外斜视和小幅度高频摆动性眼球震颤，眼底镜检查显示双侧黄斑中心有大的钱状萎缩性病变，后极部有细小斑点。妹妹的 ERG 显示对视锥细胞的影响大于对视杆细胞的抑制和延迟反应，这与视锥细胞营养不良一致。
纳什等人（2018） 报道了 2 名不相关的女性患者患有早发性视网膜营养不良且 NMNAT1 基因突变。病例 1 是一名 26 岁的印度女性，她 4 岁时根据“牛眼”黄斑病变被诊断为视锥细胞病。25 岁时，她的诊断改为 LCA。26 岁时检查显示，右眼和左眼的视力分别下降了 20/150 和 20/400。眼底镜检查显示双侧缺损样黄斑萎缩，从鼻腔延伸至视盘。眼底自发荧光（FAF）显示黄斑病变处黄斑低自发荧光，周围有一圈高自发荧光。全视野 ERG 显示暗视反应轻度降低，明视反应降低。作者认为中央视力丧失和 ERG 结果与视锥细胞营养不良一致。病例 2 是一名 14 岁的白人女孩，7 岁时双眼视力约为 20/300，到 14 岁时恶化至 20/400。颗粒状萎缩性黄斑病变与病例 1 中观察到的情况“惊人相似”，ERG 显示明视和暗视反应减少，与视锥杆营养不良一致。在这两名患者中，眼相干断层扫描（OCT）显示黄斑萎缩区域的光感受器层丧失。作者指出，这两种情况下的黄斑萎缩与之前报道的 NMNAT1 相关 LCA 患者中所见的情况非常相似，并且Chiang 等人描述的该患者患有 LCA（2012） 的 ERG 也提示锥体疾病。病例 2 是一名 14 岁的白人女孩，7 岁时双眼视力约为 20/300，到 14 岁时恶化至 20/400。颗粒状萎缩性黄斑病变与病例 1 中观察到的情况“惊人相似”，ERG 显示明视和暗视反应减少，与视锥杆营养不良一致。在这两名患者中，眼相干断层扫描（OCT）显示黄斑萎缩区域的光感受器层丧失。作者指出，这两种情况下的黄斑萎缩与之前报道的 NMNAT1 相关 LCA 患者中所见的情况非常相似，并且Chiang 等人描述的该患者患有 LCA（2012） 的 ERG 也提示锥体疾病。病例 2 是一名 14 岁的白人女孩，7 岁时双眼视力约为 20/300，到 14 岁时恶化至 20/400。颗粒状萎缩性黄斑病变与病例 1 中观察到的情况“惊人相似”，ERG 显示明视和暗视反应减少，与视锥杆营养不良一致。在这两名患者中，眼相干断层扫描（OCT）显示黄斑萎缩区域的光感受器层丧失。作者指出，这两种情况下的黄斑萎缩与之前报道的 NMNAT1 相关 LCA 患者中所见的情况非常相似，并且Chiang 等人描述的该患者患有 LCA（2012） 的 ERG 也提示锥体疾病。14 岁时恶化至 20/400。颗粒状萎缩性黄斑病变与病例 1 中观察到的情况“惊人相似”，ERG 显示明视和暗视反应减少，与视锥杆营养不良一致。在这两名患者中，眼相干断层扫描（OCT）显示黄斑萎缩区域的光感受器层丧失。作者指出，这两种情况下的黄斑萎缩与之前报道的 NMNAT1 相关 LCA 患者中所见的情况非常相似，并且Chiang 等人描述的该患者患有 LCA（2012） 的 ERG 也提示锥体疾病。14 岁时恶化至 20/400。颗粒状萎缩性黄斑病变与病例 1 中观察到的情况“惊人相似”，ERG 显示明视和暗视反应减少，与视锥杆营养不良一致。在这两名患者中，眼相干断层扫描（OCT）显示黄斑萎缩区域的光感受器层丧失。作者指出，这两种情况下的黄斑萎缩与之前报道的 NMNAT1 相关 LCA 患者中所见的情况非常相似，并且Chiang 等人描述的该患者患有 LCA（2012） 的 ERG 也提示锥体疾病。眼相干断层扫描（OCT）显示黄斑萎缩区域的光感受器层丧失。作者指出，这两种情况下的黄斑萎缩与之前报道的 NMNAT1 相关 LCA 患者中所见的情况非常相似，并且Chiang 等人描述的该患者患有 LCA（2012） 的 ERG 也提示锥体疾病。眼相干断层扫描（OCT）显示黄斑萎缩区域的光感受器层丧失。作者指出，这两种情况下的黄斑萎缩与之前报道的 NMNAT1 相关 LCA 患者中所见的情况非常相似，并且Chiang 等人描述的该患者患有 LCA（2012） 的 ERG 也提示锥体疾病。
贝杜基安等人（2020） 研究了一名 4 岁的埃及男孩（P1） 和他 7 岁的妹妹（P2），他们在 3 岁时出现视力下降和眼球震颤。男孩 3 岁时的视力为 20/100，4 岁时仍保持在 20/125 左右，而妹妹 4 岁时的视力为 20/70 和 20/80，7 岁时下降至 20/200 和 20/300。两人的色觉都有所下降。眼底检查显示中心凹和中心凹旁色素脱失，近红外 FAF 显示深部中心凹低自发荧光，周围有更大信号的光晕。谱域 OCT 显示中央凹发育不全，中央有薄的外核层，但血管弓以外的厚度正常。在中心凹中心，锥体外节不存在，并且外核层进一步低反射。
库马兰等人（2021） 报道了一位姐姐（患者 1）和兄弟（患者 2）的视力分别在 6 岁和 11 岁时视力良好，但到了 20 岁时视力逐渐恶化。10 岁和 16 岁时的 ERG 显示中度严重的全身视杆和视锥系统功能障碍，ERG 模式显示严重黄斑受累。在 26 岁和 33 岁时进行的重复测试显示，两人的视杆细胞感光功能仅轻度恶化。
▼ 测绘
基恩等人（2003） 报道了一个巴基斯坦大的近亲家庭，其中 11 名成员患有 Leber 先天性黑蒙，但与已知的 LCA 基因座没有关联。通过全基因组连锁分析，他们发现染色体 1p36 标记 D1S1612 和 D1S3669 之间存在显着的正 Lod 得分（多点 Lod = 3.5）。当谱系内的近亲环包含在分析中时，他们在标记 D1S2667 和 D1S1597 之间获得了 4.4 的 3 点 Lod 分数。新的 LCA 基因座，命名为 LCA9，位于距端粒约 7 至 14 Mb 处。通过直接测序和 SSCP 分析，Keen 等人（2003） 发现 RBP7 基因没有突变（608604）。
▼ 分子遗传学
Koenekoop 等人在 50 名 Leber 先天性黑蒙患者中进行了研究，他们的已知 LCA 相关基因没有突变（2012） 对 3 名患者进行了全外显子组测序，并鉴定了 NMNAT1 基因错义突变的复合杂合性，所有患者均携带 E257K 突变（608700.0002） 与另一种错义突变（参见，例如 608700.0003-608700.0005）。对另外 150 名 LCA 患者的 NMNAT1 分析显示，另外 4 名患者存在纯合或复合杂合突变（参见例如 608700.0006 和 608700.0007），其中 2 人还具有至少 1 个 E257K 等位基因。此外，Koenekoop 等人（2012） 对巴基斯坦大家族中的 NMNAT1 基因进行了测序，并使用 LCA 对应到 1p36，该基因最初由 Keen 等人报道（2003），并鉴定了纯合通读突变（X280Q；608700.0001）。这些突变在每个家族中随疾病而分离，在 200 个对照中没有发现突变。周围 SNP 的基因分型和单倍型分析证实，所有携带 E257K 的欧洲血统个体都具有相同的单倍型，强烈表明这代表了一种创始人突变。
在一名 LCA 患者中，17 个已知的 LCA 相关基因突变呈阴性，Chiang 等人（2012） 进行了全外显子组测序，并鉴定了 NMNAT1 基因中错义和无义突变的复合杂合性（E257K, 608700.0002; W169X, 608700.0006）。桑格测序证实了这些突变，并发现这些突变与患者家族中的疾病是分离的。对另外 50 例已知 LCA 基因中没有突变的不相关 LCA 病例中的 NMNAT1 进行测序，发现另外 10 例 NMNAT1 中存在复合杂合突变（参见例如 608700.0002-608700.0004 和 608700.0006）。所有 11 名患者均携带 E257K 突变，这是其 2 个变异等位基因之一。蒋等人（2012） 指出，4 名也携带无义等位基因 W169X 的患者在出生时失明，而在 5 名仅携带错义变异的患者中，出生后几年内视力下降。所有受影响个体的视网膜周边都有斑驳的外观和萎缩性黄斑缺损样病变；观察到 2 名患者的黄斑病变随着时间的推移而扩大。
Falk 等人通过对巴基斯坦近亲血统的外显子组测序，其中 3 个兄弟姐妹和 2 个表兄弟姐妹患有 LCA（2012） 在 NMNAT1 基因（V9M; 608700.0009） 中发现了与疾病分离的纯合错义突变。对 284 个不相关的 LCA 家族的 NMNAT1 进行测序，发现另外 13 个先证者中有 14 个突变，其中 6 个先证者的 1 个等位基因携带 E257K 突变。对突变阳性 LCA 患者现有临床信息的回顾表明，大多数患者患有萎缩性黄斑病变。
佩罗等人（2012） 对 5 例已知 LCA 基因没有突变的法国索引 LCA 病例进行了全外显子组重测序，并鉴定了 NMNAT1 基因突变的复合杂合性，该突变在每个家族中与疾病分离，并且在 200 名对照中未发现。对 256 例已知 LCA 基因无突变的其他索引病例中的 NMNAT1 编码外显子和内含子-外显子边界进行 Sanger 测序，揭示了另外 20 例具有纯合（608700.0006） 或复合杂合突变（参见例如 608700.0002 和 608700.0005）。仅发现一个杂合 NMNAT1 突变的 7 名先证者与发现 2 个突变的患者表现出相同的表型，表明前者含有第二个未检测到的 NMNAT1 突变等位基因。最常见的突变是 E257K 变体，
贝多尼等人（2020） 分析了 76 名患有 LCA 或早发性视网膜营养不良的西班牙患者队列，并鉴定出一名患有 LCA 的 6 岁男孩，他是常见 E257K 变异的复合杂合子，且 NMNAT1 基因内存在大量重复（608700.0010）。该男孩 3 岁时出现双眼仅有光感、中度外斜视、眼球震颤、眼底镜检查显示中央黄斑萎缩并伴有细小周边斑块，以及不可记录的全视野 ERG。作者表示，男孩的表型与典型的 NMNAT1 相关 LCA“完全兼容”。
Khan 等人在一位患有早发性视网膜营养不良并伴有中央钱状黄斑萎缩的阿拉伯姐妹和兄弟中，其 ERG 结果与视锥细胞营养不良一致（2018） 使用视网膜营养不良基因组进行了靶向下一代测序，并鉴定了 NMNAT1 基因（N167S; 608700.0012） 中错义突变的纯合性，该突变与家族中的疾病分离，并且在公共变异数据库中未发现。作者指出，早发性视网膜营养不良背景下的钱币状黄斑萎缩应引起对 NMNAT1 基因突变的怀疑。
Nash 等人发现，一名 26 岁印度女性（病例 1）患有早发性视网膜营养不良和缺损样黄斑萎缩，中心视力丧失，ERG 结果与视锥细胞营养不良一致（2018） 进行了 Sanger 测序并鉴定了 NMNAT1 基因中错义突变的纯合性（E91K; 608700.0013）。Nash 等人在一名受到类似影响的 14 岁白人女孩（病例 2）中发现，她的 ERG 结果更符合视锥杆营养不良（2018） 对已知与视锥细胞或视锥杆细胞营养不良或其他遗传性视网膜营养不良相关的基因进行了全基因组分析，并鉴定了常见 E257K 变异和 NMNAT1 基因中另一个错义突变的复合杂合性（N18S; 608700.0014）。作者指出，这些变异之前曾在 LCA 患者中报道过。
一对埃及兄妹患有早发性进行性视网膜功能障碍和中心凹发育不全，与视锥杆营养不良一致，Bedoukian 等人（2020） 鉴定了 E257K 变体的复合杂合性和 NMNAT1 基因中的另一个错义突变（V82L; 608700.0015）。作者得出的结论是，NMNAT1 突变导致一致的表型，其特征是早发性进行性视网膜范围功能障碍，对视锥细胞的影响大于对视杆细胞的影响，主要表现为中央凹发育不全到萎缩（假性缺损瘤）等中央异常，这支持了 NMNAT1 在中央视网膜发育和维护中的关键作用。
在一对患有儿童期发病的视杆细胞营养不良的姐妹和兄弟中，Kumaran 等人（2021） 鉴定了 NMNAT1 中 E257K 和 N18S 突变的复合杂合性，并指出这些病例扩展了与 NMNAT1 基因相关的表型谱。
