克里格勒-纳贾尔综合征，I 型

高胆红素血症，CRIGLER-NAJAR I 型；HBLRCN1
克里格勒-纳贾综合征

I 型 Crigler-Najjar 综合征是由染色体 2q37 上的 UDP-葡萄糖醛酸基转移酶基因（UGT1A1；191740）的纯合或复合杂合突变引起。

同一基因的突变会导致吉尔伯特综合征（143500）和 II 型克里格勒-纳贾尔综合征（606785）。

▼ 临床特征

Crigler-Najjar 综合征首次被描述为“先天性家族性非溶血性黄疸伴核黄疸”（Crigler 和 Najjar，1952）。第一批患者来自 1600 年代以来生活在马里兰州南部的近亲繁殖的美国古血统。在同一组中发现的其他罕见隐性遗传病包括 Morquio 综合征（253000）、同型半胱氨酸尿症（236200）和异染性脑白质营养不良（250100）。在克里格勒-纳贾尔综合征中，严重的黄疸出现在出生后的最初几天，并在此后持续存在。一些受影响的婴儿在出生后的最初几周或几个月内死于核黄疸。其他人则存活下来，几乎没有或没有神经系统缺陷。血清总胆红素水平（主要是间接反应）范围为 20 至 45 mg/dL。在 II 型 Crigler-Najjar 综合征中，血清总胆红素范围为 6 至 20 mg/dL，在吉尔伯特综合征中，血清总胆红素的范围为 1 至 6 mg/dL。正如 Crigler 和 Najjar（1952）最初报道的那样，I 型患者完全缺乏胆红素 UDP-葡萄糖醛酸基转移酶（UDPGT）。II 型患者部分缺乏这种酶，黄疸程度较轻，胆汁中含有胆红素葡萄糖醛酸，通常可以存活到成年，不会出现神经或智力障碍，但在以后的生活中可能会出现胆红素脑病。仅对 II 型苯巴比妥有反应是最有用的鉴别点。Blumenschein 等人的观察进一步了解了这种疾病的自然史（1968）。克里格勒和纳贾尔最初研究的亲属中的一名男性成员除了黄疸外，一切正常，直到 16 岁时，他出现神经功能障碍，并在 6 个月后发展为死亡。Gardner 和 Konigsmark（1969）描述了该患者的组织病理学发现。

鲁博利等人（1997）研究了 5 名 4 至 20 岁的 I 型 Crigler-Najjar 综合征患者的神经生理学特征，并随访了 3 个月至 4.5 年。两名患者出现神经系统紊乱，主要包括精神迟缓、运动障碍和癫痫发作。两人均出现脑电图异常，其特征是与阵发性放电相关的背景活动减慢。这 2 名患者中的 1 名进行肝移植后，神经系统图像和脑电图均得到改善。第三名临床正常的患者，经过两年的随访，脑电图开始在睡眠期间或间歇性光刺激诱发时显示阵发性活动。在这 3 名患者中，多模态诱发电位不显着。其余 2 名年轻受试者没有表现出任何临床或脑电图异常。研究结果表明，虽然诱发电位是监测新生儿和婴儿胆红素神经毒性的可靠技术，但脑电图在评估儿童和青少年的神经损伤和治疗策略的有效性方面更为敏感。

Shevell 等人的文献综述（1998）揭示了明显的、通常与年龄相关的神经系统后遗症模式，反映了基底神经节、小脑和可能的海马结构的损伤。作者指出，要彻底预防神经系统后遗症，需要在青春期神经系统症状出现之前进行治愈性治疗（肝移植和未来的基因治疗）。

▼ 生化特征

查尔兹等人（1959）得出结论，使用水杨酸钠的测试显示杂合子中葡萄糖醛酸结合的损害。Szabo 等人直接证明了酶缺陷（1962）。同一组发现，在一个病例的父母双方、3 名祖父母和 6 名同胞中，口服负荷剂量后薄荷醇的尿排泄量减少。这些值介于正常对照者和受影响者中观察到的非常低的值之间。父母双方的胆红素耐受测试均正常。胆红素通过酯键与葡萄糖醛酸连接，而薄荷醇和其他测试物质，例如对氨基苯酚、水杨酰胺和4-甲基伞形酮，则具有醚键。

van Es 等人使用单克隆抗体（1990）发现，在所有 4 名 I 型 Crigler-Najjar 综合征患者中，检测不到针对胆红素的 UDPGT 活性，其中 2 名患者针对酚类化合物和 5-羟色胺的活性降低，2 名患者正常。针对类固醇的 UDPGT 活性正常。该单克隆抗体和另一种单克隆抗体在 4 名患者中表现出异质性。通过免疫印迹研究，1 种抗体在 1 名患者中识别出 2 种多肽（54 和 56 kD），而在另一名患者中则没有识别出，而第二种抗体在两名患者中均未显示出免疫反应性多肽。第三名患者显示出 3 种多肽的正常条带模式，第四名患者仅显示强度降低的 53 kD 条带。罗伯逊等人（1991）研究了 8 名 Crigler-Najjar 综合征患者的肝活检样本。

Jansen 等人对与 Crigler-Najjar 综合征相关的葡萄糖醛酸化研究进行了综述（1992）。

▼ 临床管理

谢维尔等人（1987）证明光疗在生命的最初几年有助于将非结合高胆红素血症水平保持在 15 mg/dl 以下。然而，后来光疗不充分，可能需要原位肝移植。Galbraith 等人对两名患有 I 型 Crigler-Najjar 综合征的 17 岁男孩进行了研究（1992）发现血浆胆红素浓度可以降低，血浆置换后出现的高胆红素血症反弹可以通过血红素加氧酶抑制剂锡-中卟啉治疗来减弱。每晚还进行10小时的光疗。长期使用抑制剂治疗具有良好的耐受性，并且在临床试验期间先前存在的神经功能损伤没有发生进展。光疗是 I 型 Crigler-Najjar 病的首选长期治疗方法（Jansen 等，1992）。患有这种疾病的儿童通常赤身裸体地睡在轻便的天篷下。由于核黄疸可在较晚的年龄出现，如果血清胆红素水平无法保持在450至500微摩尔/升以下，则可能需要进行肝移植。

van der Veere 等人报告了一项关于 I 型 Crigler-Najjar 综合征患者治疗的多中心调查的信息（1996）。其中包括 57 名患者。截至纳入时，21 名患者（37%）已接受肝移植。移植的平均年龄为9.1+/-6.9岁（范围1至23岁）；纳入时未接受移植的患者年龄为 6.9 +/- 6.0 岁（范围：0 至 23 岁）。15 名患者（26%）出现脑损伤。5 名患者死亡，10 名患者幸存，但有一定程度的精神或身体障碍。2 名年龄分别为 22 岁和 23 岁的患者，胆红素脑病的早期症状可以得到逆转，其中 1 名患者通过及时的医疗干预，然后进行肝移植，另一名患者通过及时的肝移植。光疗（12小时/天），虽然最初非常有效，但在社交上会带来不便，并且在老年人群中效率会降低。肝移植是唯一完全有效的治疗方法。由于肝移植是在7名患者出现部分脑损伤后进行的，因此该手术可能应该在年轻时进行，特别是在无法保证可靠的光疗实施的情况下。

福克斯等人（1998）报道了一名 10 岁女孩通过肝细胞移植（通过门静脉导管移植 75 亿个细胞，15 小时内）治疗 I 型 Crigler-Najjar 综合征。移植前，她每天需要10至12小时的光疗，以维持血清胆红素水平在24至27毫克/分升；移植后，每日6至8小时的光疗可维持血清胆红素水平10.6至14毫克/分升。她无需住院就能抵抗细菌性鼻窦炎。植入和存活完全稳定至 11 个月。

▼ 遗传

I 型 Crigler-Najjar 综合征的遗传模式已被证明是常染色体隐性遗传（Chowdhury 等，2001）。Sugar（1961）描述了一名存活至成年的患者，已婚并育有 2 个孩子，其中 1 个孩子受到严重影响。Nazer 等人的沙特父母的表亲有两个孩子，一个男孩和一个女孩（1990）描述了Robinow综合征和Crigler-Najjar综合征的并发。两名先前出生的孩子在 2 个月大时因进行性黄疸而死亡，但没有罗宾诺综合征的胎儿面部特征。据推测，这两种疾病是相互孤立的。该家族的 Robinow 综合征可能是隐性形式（268310）。

谢维尔等人（1998）报告了对 2 名具有相同 UGT1 基因突变导致 I 型 Criger-Najjar 综合征的患者的后续研究。显然，不知道这些患者之间是否有关联；然而，两人都来自意大利南部的近亲血统。尽管治疗干预措施截然不同，但这两名患者的结果指标没有差异。

▼ 分子遗传学

戈兰等人（1975）报道了 3 名患有 II 型 Crigler-Najjar 综合征的兄弟，他们患有严重黄疸超过 50 年。即使患者正在接受苯巴比妥治疗，肠外喂养葡萄糖也会导致高胆红素血症。Moghrabi 等人展示了其中一位兄弟（1993）在同一密码子中的 UGT1 基因（191740.0005）中存在错义突变，其中无义突变导致 I 型 Crigler-Najjar 综合征（191740.0003）。

▼ 动物模型

Matas 等人在缺乏尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶（UDPGT）的纯合 Gunn 大鼠中（1976）发现，将杂合子大鼠（具有酶）的肝细胞输注到门静脉后，血浆胆红素持续减少。罗伊·乔杜里等人（1987）在 Gunn 大鼠中发现了功能缺陷的 UDPGT 形式。

罗伊-乔杜里等人（1991）证明大鼠 UGT 编码区中单个鸟苷残基的缺失，导致胆红素特异性和 3-甲基胆蒽诱导的 UDPGT 发生移码。伊亚纳吉等人（1989）报道了 Gunn 大鼠中 3-MC 诱导的 UDPGT 的缺失，这解释了该 UDPGT 亚型末端 150 个氨基酸的丢失。然而，Gunn 大鼠胆红素-UDPGT 活性缺乏的分子机制此前尚不清楚。作为对共享突变的解释，考虑的可能性是基因转换，或者，通过选择性剪接机制从共同转录物起源2。Iyanagi（1991）证明了后一种可能性实际上就是这种情况。

基因治疗

重组腺病毒在体内转移外源基因方面非常高效。然而，基因表达的持续时间受到宿主抗病毒免疫反应的限制，宿主抗病毒免疫反应阻止了病毒重新给药后的表达。Ilan 等人在缺乏酶的 Gunn 大鼠（Crigler-Najjar 综合征模型）中进行了研究（1996）测试了通过诱导对腺病毒抗原的中枢耐受来延长基因表达的可行性。通过腹腔注射抗淋巴细胞血清，然后胸腺内接种携带人 UGT1A1 基因的重组腺病毒来诱导耐受。在“耐受”大鼠中，他们发现该酶在肝脏中表达，血清胆红素水平在 1 周内下降，并在 7 周内保持较低水平。在第 45 天和第 112 天重复注射后观察到类似的结果。在对照大鼠中，血清胆红素水平仅降低了 4 周，并且重新给予病毒无效。在所有耐受组中，针对重组腺病毒的中和抗体和细胞毒性淋巴细胞的出现均受到显着抑制，但对照组除外。