痉挛性截瘫 80，常染色体显性遗传； SPG80

有证据表明常染色体显性痉挛性截瘫 80（SPG80）是由染色体 9p13 上的 UBAP1 基因（609787）杂合突变引起的。

▼ 说明

痉挛性截瘫 80（SPG80）是一种常染色体显性遗传性青少年发病的神经系统疾病，其特征是主要影响下肢的进行性痉挛和反射亢进，导致行走困难或丧失孤立行走能力，有时早在二十岁左右。一些患者可能有小脑体征和轻度认知障碍，但大多数患者患有纯粹的疾病（Farazi Fard 等人，2019 年总结）。

有关常染色体显性痉挛性截瘫的一般表型描述和遗传异质性讨论，请参阅 SPG3A（182600）。

▼ 临床特征

法拉齐·法德等人（2019）报道了 10 个不同种族的无血缘关系家庭，包括伊朗人、德国人、保加利亚人、西班牙人、加拿大人、克罗地亚人和美国人，SPG80。有2个多代同堂的大家庭，患者人数超过10人。该疾病的中位发病年龄为 8 ，患者因下肢进行性痉挛而出现步态障碍。其他特征包括反射亢进和足底伸肌反应。许多人有上肢反射亢进，但只有1名患者有明显的上肢痉挛。几名患者（37%）有尿急，但没有人有明显的感觉缺陷或周围神经病变的证据。两个家族具有提示小脑受累的特征，包括扫视追踪、眼视障碍、凝视诱发眼球震颤、以及肢体辨距困难或共济失调。少数患者（主要是小脑受累患者）有轻度认知缺陷，提示 SPG 是一种复杂形式。进行脑成像时，结果正常。许多患者甚至在第二个十年就开始坐轮椅。

林等人（2019）报道了 4 个中国家庭的 13 名成员患有纯下肢为主的 SPG 和 UBAP1 基因突变。发病年龄差异很大，从 6 岁到 61 岁不等，即使在同一家庭内也是如此。典型体征包括下肢肌强直、反射亢进和巴宾斯基征。9 例患者出现踝阵挛，3 例出现高弓足，1 例出现括约肌障碍。脑和脊柱 MRI、肌电图和血清肌酸激酶评估均正常。

▼ 遗传

Farazi Fard 等人报告的 SPG80 在家庭中的遗传模式（2019）与常染色体显性遗传一致。Lin等人报道的家族中也发现了SPG80的常染色体显性遗传（2019），其中 1 个家庭的外显率不完全。

▼ 分子遗传学

Farazi Fard 等人在来自 10 个患有 SPG80 的无关家庭的受影响个体中（2019）鉴定了 UBAP1 基因中的杂合无义突变或移码突变（参见例如 609787.0001-609787.0006）。这些突变是通过外显子组测序发现并经桑格测序证实的，但在gnomAD数据库中并未发现。在显示常染色体显性遗传的家族中，突变与疾病分离；突变被证明在 3 名无家族史的患者中从头发生。预计所有突变都会在介导与 ESCRT-I 复合物关联的 N 端 UMA 结构域之后、但在对于与泛素化蛋白相互作用很重要的 C 端 SOUBA 结构域之前截断蛋白质。对来自 3 个家族的患者来源的成纤维细胞的免疫印迹分析显示，与对照相比，全长蛋白的水平降低，并且存在截短的蛋白，表明这些突变逃脱了无义介导的 mRNA 衰减。将其中一个突变（Leu121ProfsTer18；609787.0006）转染到U2OS人骨肉瘤细胞和HEK293细胞中表明突变蛋白保留了与ESCRT-I复合物相互作用的能力。然而，泛素化蛋白不会与截短的突变蛋白发生免疫沉淀或相互作用。来自家族 7 的患者成纤维细胞未显示内体中泛素化蛋白的异常积累，表明 1 个 UBAP1 等位基因的丢失可能不会影响多泡体分选。表明这些突变逃脱了无义介导的 mRNA 衰变。将其中一个突变（Leu121ProfsTer18；609787.0006）转染到U2OS人骨肉瘤细胞和HEK293细胞中表明突变蛋白保留了与ESCRT-I复合物相互作用的能力。然而，泛素化蛋白不会与截短的突变蛋白发生免疫沉淀或相互作用。来自家族 7 的患者成纤维细胞未显示内体中泛素化蛋白的异常积累，表明 1 个 UBAP1 等位基因的丢失可能不会影响多泡体分选。表明这些突变逃脱了无义介导的 mRNA 衰变。将其中一个突变（Leu121ProfsTer18；609787.0006）转染到U2OS人骨肉瘤细胞和HEK293细胞中表明突变蛋白保留了与ESCRT-I复合物相互作用的能力。然而，泛素化蛋白不会与截短的突变蛋白发生免疫沉淀或相互作用。来自家族 7 的患者成纤维细胞未显示内体中泛素化蛋白的异常积累，表明 1 个 UBAP1 等位基因的丢失可能不会影响多泡体分选。0006）进入 U2OS 人骨肉瘤细胞和 HEK293 细胞显示突变蛋白保留了与 ESCRT-I 复合物相互作用的能力。然而，泛素化蛋白不会与截短的突变蛋白发生免疫沉淀或相互作用。来自家族 7 的患者成纤维细胞未显示内体中泛素化蛋白的异常积累，表明 1 个 UBAP1 等位基因的丢失可能不会影响多泡体分选。0006）进入 U2OS 人骨肉瘤细胞和 HEK293 细胞显示突变蛋白保留了与 ESCRT-I 复合物相互作用的能力。然而，泛素化蛋白不会与截短的突变蛋白发生免疫沉淀或相互作用。来自家族 7 的患者成纤维细胞未显示内体中泛素化蛋白的异常积累，表明 1 个 UBAP1 等位基因的丢失可能不会影响多泡体分选。

Lin等人在隔离SPG80的4个中国家庭的受影响成员中（2019）鉴定了 UBAP1 基因外显子 4 中移码和无义突变的杂合性（参见例如 618418.0007-618418.0008）。这些突变是通过全外显子组测序发现的，并通过桑格测序证实，与家族中的疾病分开。这些突变不存在于 dbSNP、1000 个基因组计划、gnomAD 数据库或 500 个种族匹配的对照中。

▼ 动物模型

法拉齐·法德等人（2019）发现，与对照组相比，斑马鱼中 ubap1 基因的敲低会导致轴突畸形和运动神经元长度缩短。