原发性高草酸尿症，II 型； HP2

草酸中毒 II
甘油酸尿
乙醛酸还原酶/羟基丙酮酸还原酶缺乏症
D-甘油酸脱氢酶缺乏症

有证据表明 II 型原发性高草酸尿症（HP2）是由染色体 9p13 上的乙醛酸还原酶/羟基丙酮酸还原酶基因（GRHPR；604296）的纯合或复合杂合突变引起。

有关原发性高草酸尿症遗传异质性的讨论，请参阅 259900。

▼ 临床特征

塞金特等人（1991）报道了 8 名 HP2 患者，他们属于 3 个 Saulteaux-Ojibway 加拿大印第安人家庭，居住在安大略省西北部的 2 个偏远社区。所有患者尿草酸和 L-甘油酸均升高。4 名患者出现草酸钙肾结石症状，包括婴儿期或幼儿期的排尿困难、血尿和尿路感染；3例未复发。其他 4 名受影响的患者没有出现任何症状，这表明 HP2 可能是一种比 HP1（259900）轻得多的疾病，肾功能的长期预后更好。塞金特等人（1991）指出，先前报告的 8 名患者中，有 7 名（Williams 和 Smith，1968 年；Chalmers 等人，1984 年）在 18 个月至 24 岁之间患有肾结石。

肯珀等人（1997）指出，仅报告了 24 例 II 型原发性高草酸尿症患者，并指出任何因高草酸尿症而出现尿石症或肾钙质沉着症的患者都应考虑该疾病。代谢缺陷是 D-甘油酸脱氢酶/乙醛酸还原酶缺乏，导致特征性高草酸尿和 L-甘油酸排泄，这是诊断这种原发性高草酸尿的基石。虽然终末期肾功能衰竭的发生可能不如 I 型原发性高草酸尿症常见，但慢性和终末期肾功能不全已有描述。所以，具体治疗措施应以柠檬酸钾或焦磷酸钾降低尿草酸钙饱和度为目标，以减少肾结石和肾钙质沉着症的发生率，从而提高肾脏存活率。必须避免继发性并发症（梗阻、尿路感染和肾盂肾炎）。对于晚期肾衰竭患者，肾移植似乎具有很高的疾病复发风险。

高山等人（2014）报道了 4 名日本 HP2 患者。患者在10个月至3岁时出现血尿或尿路感染症状。所有患者均出现肾脏或膀胱结石，但只有 1 名患者出现肾实质钙化。实验室研究显示尿草酸盐和 L-甘油增加。所有患者在 7 至 25 岁随访时肾功能均正常。

▼ 生化特征

Williams 和 Smith（1971）提出的证据表明，在 HP2 中，由于将其转化为 D-甘油酸的酶缺乏，羟基丙酮酸过量存在，刺激乙醇酸氧化为草酸，并减少乙醛酸还原为乙醇酸。这是对加洛迪先天性新陈代谢错误的表型后果的新颖解释。

范·沙夫廷根等人（1989）提出证据表明 D-甘油酸脱氢酶应被视为 NADPH 相关还原酶。这一特性解释了酶的功能，即将羟基丙酮酸和乙醛酸的胞质浓度维持在非常低的水平，从而防止草酸的形成。

在 HP2 患者中，Seargeant 等人（1991）证明了 D-甘油酸脱氢酶和乙醛酸还原酶的联合缺陷，这些缺陷可归因于单一酶。D-甘油酸脱氢酶活性的缺乏可能会导致其底物羟基丙酮酸的积累，然后通过 L-乳酸脱氢酶的作用转化为 L-甘油酸。乙醛酸还原酶活性的缺乏可能会导致乙醛酸向乙醇酸的转化受损。L-乳酸脱氢酶将乙醛酸转化为草酸可以解释观察到的高草酸尿症。

▼ 遗传

Takayama 等人报道的 HP2 在家庭中的遗传模式（2014）与常染色体隐性遗传一致。

▼ 分子遗传学

克莱默等人（1999）在来自患有 II 型原发性高草酸尿症的无关家族的 2 对同胞中发现 GRHPR 基因（604296.0001）中存在相同突变的纯合性。

韦伯斯特等人（2000）在 II 型高草酸尿症患者中发现了 5 个其他突变。他们对 11 名患者进行了基因分型，其中 10 名患者的 6 种已知突变中有 1 种是纯合子。三分之二的患者的父母是有亲属关系的。基因分型还显示 2 个最常见突变可能存在创始人效应：103delG 和 R99X（604296.0002）。

Takayama 等人在 4 名日本 HP2 患者中（2014）鉴定了 GRHPR 基因的纯合或复合杂合突变（604296.0003-604296.0005）。其中三名患者具有相同突变（c.864delTG；604296.0003）纯合子。

▼ 群体遗传学

高山等人（2014）发现 GRHPR c.103delG 突变（604296.0001）仅出现在北欧或美洲血统的白种人患者中，而 c.864delTG 突变（604296.0003）仅出现在日本或中国血统的患者中。