溶质载体家族 19（硫胺素转运蛋白），成员 2； SLC19A2

硫胺转运蛋白 1；THTR1；THT1

HGNC 批准的基因符号：SLC19A2

细胞遗传学位置：1q24.2 基因组坐标（GRCh38）：1:169,463,909-169,485,970（来自 NCBI）

▼ 说明

SLC19A2 基因编码功能性硫胺素转运蛋白（Fleming 等，1999）。

▼ 克隆与表达

通过定位克隆，Labay 等人（1999） 在染色体 1q23.3 上硫胺素反应性巨幼细胞贫血综合征（TRMA; 249270） 基因座的关键区域内鉴定出 SLC19A2 基因。

由于其与 SLC19A1（600424）（一种还原叶酸载体蛋白）同源，Diaz 等人（1999） 在关键区域 1q23.2-q23.3 中鉴定了 SLC19A2 基因，并通过筛选人胎脑 cDNA 文库克隆了整个 SLC19A2 编码区。SLC19A2 基因编码 497 个氨基酸的蛋白质，预计具有 12 个跨膜结构域。Northern 印迹分析在所有测试的组织中检测到 4 kb 转录物，其中在骨骼肌和心肌中含量最多。

杜塔等人（1999） 从胎盘 cDNA 文库中孤立克隆了 SLC19A2，他们将其称为 THT1。推导的 497 个氨基酸蛋白质的计算分子量为 55.4 kD。它包含 12 个假定的跨膜结构域，具有胞质 N 和 C 末端。THT1 在推定的胞外结构域中还具有 2 个 N-糖基化位点，在推定的胞内结构域中具有 3 个磷酸化位点，以及 17 个氨基酸的 G 蛋白偶联受体特征序列。THT1 蛋白与还原叶酸转运蛋白 RFC1（SLC19A1） 具有 40% 的氨基酸同一性。Northern 印迹分析在大多数检查组织中检测到 3.8 kb 转录物的可变表达，其中骨骼肌中表达最高，其次是胎盘、心脏、肝脏和肾脏。

苏布拉马尼亚等人（2011）发现大鼠胰腺腺泡细胞中同时表达Slc19a2和Slc19a3基因，其中Slc19a2表现出更高的表达。

▼ 基因结构

Labay 等人孤立地（1999） 和杜塔等人（1999） 发现 SLC19A2 基因包含 6 个外显子，跨度约为 22.5 kb。

▼ 基因功能

通过分析转染的 HeLa 细胞，Dutta 等人（1999） 表明 THT1 介导硫胺素转运。THT1 不传输任何其他测试的有机阳离子，也不传输任何测试的叶酸。THT1 的硫胺素转运不依赖于 Na（+），重组 THT1 的最适 pH 值为 8.0。相比之下，即使 pH 值升至 8.5，HeLa 细胞中的内源硫胺素转运仍持续增加。

Subramanian 等人通过将荧光标记的 SLC19A2 缺失构建体转染到上皮细胞系中（2003） 确定 N 端结构域以及跨膜结构域 6 和 C 端结构域之间的序列是 SLC19A2 正确质膜靶向所必需的。抑制剂研究表明，SLC19A2 通过基于微管的细胞内囊泡转运至质膜。

▼ 测绘

迪亚兹等人（1999） 将 SLC19A2 基因定位到染色体 1q23.2-q23.3。

▼ 分子遗传学

Labay 等人在 6 个家族的所有受影响个体中分离出了硫胺素反应性巨幼细胞贫血综合征（TRMA），也称为硫胺素代谢功能障碍综合征 1（THMD1；249270）（1999）鉴定了SLC19A2基因中的纯合突变（参见例如603941.0001-603941.0004）。

弗莱明等人。Neufeld 等人（1999） 使用候选基因方法鉴定了 TRMA 1q23.3 关键区域中推定的硫胺素转运蛋白，并在 2 个 TRMA 家族（1 个阿拉斯加）中发现了 SLC19A2 基因突变（1997），以及 1 名居住在瑞士的土耳其库尔德人（603941.0005 和 603941.0006）。

Diaz 等人在 4 个患有 TRMA 的伊朗家庭中（1999） 在 SLC19A2 基因（603941.0007-603941.0008） 的外显子 2 中发现了 2 个移码突变，即 1 bp 插入和 2 bp 缺失。

拉兹等人（2000）总结了 TRMA 患者 SLC19A2 基因突变的知识，并确定了 4 个新突变。

▼ 动物模型

为了生成 TRMA 小鼠模型，Oishi 等人（2002） 通过胚胎干细胞中的同源重组破坏了小鼠的 Slc19a2 基因。来自无效小鼠的红细胞缺乏硫胺素转运的高亲和力成分。在不含硫胺素的饮食中，无效小鼠患上了糖尿病，并伴有胰岛素（176730） 分泌减少和对胰岛素的反应增强。补充硫胺素 6 周后，糖尿病消失。在不含硫胺素饮食的无效小鼠中，听觉诱发的脑干反应阈值显着升高，但在接受该饮食治疗的野生型小鼠以及饲喂硫胺素无效的小鼠中，听觉诱发脑干反应阈值正常。硫胺素缺陷无效小鼠的骨髓异常，巨幼细胞增多症影响红系、髓系和巨核细胞系。

利伯曼等人（2006） 发现，低硫胺素饮食的 Slc19a2 敲除小鼠会出现听力损失，听觉脑干反应（ABR） 阈值升高 40 至 60 dB。然而，根据耳声发射（OAE） 测量结果，仅升高了 10 至 20 分贝。组织学研究表明，低硫胺素摄入 1 至 2 周后，耳蜗内毛细胞选择性丧失。经过较长一段时间后，内毛细胞的损失明显大于外毛细胞的损失。低硫胺素饮食的野生型小鼠没有表现出听力缺陷。这些结果表明，Slc19a2缺失小鼠具有听觉神经病变表型，其中耳蜗神经反应的降低程度明显大于耳蜗放大器功能的降低程度。内毛细胞的选择性丢失是一种罕见的感觉神经组织病理学类型。

雷德林等人（2010） 发现与野生型小鼠相比，Slc19a3（606152） 缺失的小鼠肠道硫胺素的摄取减少，血清硫胺素降低。然而，Slc19a2缺失小鼠的肠道对硫胺素的摄取与野生型小鼠没有显着差异。此外，Slc19a3缺失小鼠肠道中Slc19a2的表达水平没有改变，但Slc19a2缺失小鼠肠道中Slc19a3表达水平上调，从而补偿了缺陷。研究结果表明，Slc19a3 是肠道内正常摄取硫胺素所必需的，并且在 Slc19a2 功能障碍相关的情况下可以达到正常的摄取水平。

苏布拉马尼亚等人（2011） 发现大鼠胰腺腺泡细胞中 Slc19a2 和 Slc19a3（606152） 基因均表达。大鼠长期饮酒会显着抑制胰腺腺泡细胞对载体介导的硫胺素摄取，并与 Slc19a2 和 Slc19a3 蛋白和 mRNA 水平表达显着降低相关。结果表明，胰腺腺泡细胞对硫胺素的摄取是通过载体介导的过程发生的，并且硫胺素转运蛋白在这些细胞中表达。

▼ 等位基因变异体（10 个精选示例）：

.0001 硫胺素反应性巨幼细胞贫血综合征
SLC19A2、ARG162TER

在一个巴基斯坦家庭和一个日本家庭中，Labay 等人（1999） 发现硫胺素反应性巨幼红细胞性贫血综合征（TRMA; 249270） 是由于 SLC19A2 基因外显子 2 中的纯合 484C-T 转变所致，预计会导致 arg162 到 ter 蛋白的变化。

.0002 硫胺反应性巨幼细胞贫血综合征
SLC19A2，1-BP DEL，724C

Labay 等人在 2 个患有硫胺素反应性巨幼细胞贫血综合征（TRMA; 249270） 的以色列家庭的受影响成员中（1999） 在 SLC19A2 基因的外显子 2 中发现纯合 1-bp 缺失（724delC），导致密码子 242 处发生移码并在密码子 259 处产生终止。

.0003 硫胺素反应性巨幼细胞贫血综合征
SLC19A2、GLY172ASP

在一个意大利家庭中，Labay 等人（1999） 在 SLC19A2 基因的外显子 2 中发现纯合 515G-A 转变，预测 gly172 到 asp 氨基酸的变化，这是硫胺素反应性巨幼细胞贫血的原因（TRMA; 249270）。

.0004 硫胺素反应性巨幼细胞贫血综合征
SLC19A2，TRP250TER

在一个患有硫胺素反应性巨幼细胞贫血综合征（TRMA; 249270） 的印度家庭中，Labay 等人（1999） 在 SLC19A2 基因的外显子 2 中发现纯合 750G-A 转变，导致蛋白质产物中出现无义突变，从 trp250 变为 ter。

.0005 硫胺反应性巨幼细胞贫血综合征
SLC19A2，1-BP DEL，885T

Neufeld 等人研究了患有硫胺素反应性巨幼红细胞贫血综合征（TRMA; 249270） 的阿拉斯加亲属的受影响成员（1997），弗莱明等人（1999） 在 SLC19A2 基因 cDNA 序列的第 885 位发现了 1-bp（胸腺嘧啶）缺失。先证者对于缺失是纯合的，导致移码和过早终止密码子的引入。在杂合子中，阅读框在第 885 位丢失。

.0006 硫胺反应性巨幼细胞贫血综合征
SLC19A2，2-BP DEL，1147GT

Fleming 等人在一名来自瑞士库尔德血统的患有硫胺素反应性巨幼细胞贫血综合征（TRMA; 249270） 的患者中（1999）发现纯合状态的SLC19A2基因的cDNA序列的1147-1148位处GT缺失。杂合子中的阅读框在位置 1148 处丢失。删除导致移码和立即终止密码子。

.0007 硫胺素反应性巨幼细胞贫血综合征
SLC19A2，1-BP INS，242A

Diaz 等人在患有硫胺素反应性巨幼细胞贫血综合征（TRMA; 249270） 的伊朗家庭成员中（1999） 在 SLC19A2 cDNA 外显子 2 的核苷酸 242 和 243 之间发现腺嘌呤插入，在密码子 52 处引入终止密码子。

.0008 硫胺反应性巨幼细胞贫血综合征
SLC19A2，2-BP DEL，429TT

Diaz 等人在患有硫胺素反应性巨幼细胞贫血综合征（TRMA; 249270） 的伊朗家庭成员中（1999） 鉴定出涉及 SLC19A2 基因 429T 和 430T 的 2-bp 缺失。对三名受影响的家庭成员进行了研究，发现他们是纯合子。两组父母和 1 名未受影响的同胞为突变杂合子。

.0009 硫胺素反应性巨幼细胞贫血综合征
SLC19A2，TRP358TER

Scharfe 等人在一名患有硫胺素反应性巨幼细胞贫血综合征（TRMA; 249270） 的女孩中进行了研究（2000） 报道了 SLC19A2 基因外显子 4 中核苷酸 1074 处的 G 到 A 转变，导致 trp358 到 ter 突变。除了 TRMA 之外，该女孩还患有身材矮小、肝脾肿大、视网膜变性和顶叶 2 厘米病变，但没有任何神经系统相关症状。补充硫胺素之前对肌肉和皮肤活检的生化分析显示，丙酮酸脱氢酶和呼吸链复合物 I 严重缺乏。这些在补充硫胺素后恢复正常。

.0010 硫胺素反应性巨幼细胞贫血综合征
SLC19A2、CYS152THR

Lagarde 等人在一名患有硫胺素反应性巨幼细胞贫血综合征（TRMA; 249270） 的非洲裔美国女性中，该综合征与甲状腺疾病和色素性视网膜炎相关（2004） 在 SLC19A2 基因的外显子 1 中鉴定出纯合 152C-T 转变，导致 cys152 到 thr（C152T） 突变。患者在 12 个月大时出现阵发性房性心动过速和肝脾肿大。一个月后，她患上了糖尿病，需要间歇性胰岛素治疗。2.5岁时，发现患有严重的感音神经性听力损失。4岁时，开始每日胰岛素治疗。她在 12 岁时出现视神经萎缩、色素性视网膜炎和视力障碍，并在 16 岁时周边视力严重受限。19 岁时，发现患有硫胺素反应性正细胞性贫血。20岁时被诊断出患有自身免疫性甲状腺炎。通过口服硫胺素治疗，她的胰岛素需求量减少了。