干扰素调节因子 7； IRF7

IRF7A

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HGNC 批准的基因符号：IRF7

细胞遗传学位置：11p15.5 基因组坐标（GRCh38）：11:612,555-615,950（来自 NCBI）

▼ 说明

响应于病毒感染（例如，Epstein-Barr病毒，EBV）或细胞因子的干扰素基因（例如，IFNB，147640）的表达在转录水平上受到干扰素调节因子（IRF）的调节。

▼ 克隆与表达

使用带有 EBV 蛋白结合序列的酵母 1-hybrid 系统作为诱饵，Zhang 和 Pagano（1997）获得了 2 个编码 IRF7 变体的 cDNA。序列分析表明，cDNA 编码相同的蛋白质，只是 IRF7B 缺少假定的 503 个氨基酸 IRF7A 蛋白质中存在的 29 个氨基酸。与其他 IRF 家族成员的最高序列同一性在于保守的 N 端 DNA 结合域。通过EST数据库检索，Zhang和Pagano（1997）鉴定了另一种截短的剪接变体IRF7C，它编码164个氨基酸的蛋白质。Northern 印迹分析显示 2.0 和 2.6 kb 的 2 个主要 IRF7 转录物主要在脾脏、胸腺和外周血白细胞（PBL）中表达。较小的转录本仅在 PBL 中微弱表达。蛋白质印迹分析表明 IRF7A、B、和 C 同工型表达为 69-、67-和 23-kD 蛋白质。在正常 PBL 中检测到 IRF7A 的表达，但未检测到 IRF7B 或 C 的表达。电泳迁移率变动分析证实，IRF7 N 端 DNA 结合结构域与 IFN 启动子中的干扰素刺激反应元件（ISRE；参见 ISGF3G，147574）以及 EBV 核抗原 1（EBNA1）的 Q 启动子（Qp）中的 ISRE 相互作用。Western blot 分析在 III 型（多种 EBV 抗原阳性）EBV 潜伏感染细胞中检测到高水平的 IRF7，但在 I 型（仅 EBNA1 抗原阳性）潜伏感染细胞中未检测到高水平的 IRF7，与内源性 Qp 活性成反比。Zhang 和 Pagano（1997）提出 IRF7 是 III 型潜伏期 Qp 的抑制因子。电泳迁移率变动分析证实，IRF7 N 端 DNA 结合结构域与 IFN 启动子中的干扰素刺激反应元件（ISRE；参见 ISGF3G，147574）以及 EBV 核抗原 1（EBNA1）的 Q 启动子（Qp）中的 ISRE 相互作用。Western blot 分析在 III 型（多种 EBV 抗原阳性）EBV 潜伏感染细胞中检测到高水平的 IRF7，但在 I 型（仅 EBNA1 抗原阳性）潜伏感染细胞中未检测到高水平的 IRF7，与内源性 Qp 活性成反比。Zhang 和 Pagano（1997）提出 IRF7 是 III 型潜伏期 Qp 的抑制因子。电泳迁移率变动分析证实，IRF7 N 端 DNA 结合结构域与 IFN 启动子中的干扰素刺激反应元件（ISRE；参见 ISGF3G，147574）以及 EBV 核抗原 1（EBNA1）的 Q 启动子（Qp）中的 ISRE 相互作用。Western blot 分析在 III 型（多种 EBV 抗原阳性）EBV 潜伏感染细胞中检测到高水平的 IRF7，但在 I 型（仅 EBNA1 抗原阳性）潜伏感染细胞中未检测到高水平的 IRF7，与内源性 Qp 活性成反比。Zhang 和 Pagano（1997）提出 IRF7 是 III 型潜伏期 Qp 的抑制因子。147574）位于 IFN 启动子中，并且还位于 EBV 核抗原 1（EBNA1）的 Q 启动子（Qp）中的 ISRE。Western blot 分析在 III 型（多种 EBV 抗原阳性）EBV 潜伏感染细胞中检测到高水平的 IRF7，但在 I 型（仅 EBNA1 抗原阳性）潜伏感染细胞中未检测到高水平的 IRF7，与内源性 Qp 活性成反比。Zhang 和 Pagano（1997）提出 IRF7 是 III 型潜伏期 Qp 的抑制因子。147574）位于 IFN 启动子中，并且还位于 EBV 核抗原 1（EBNA1）的 Q 启动子（Qp）中的 ISRE。Western blot 分析在 III 型（多种 EBV 抗原阳性）EBV 潜伏感染细胞中检测到高水平的 IRF7，但在 I 型（仅 EBNA1 抗原阳性）潜伏感染细胞中未检测到高水平的 IRF7，与内源性 Qp 活性成反比。Zhang 和 Pagano（1997）提出 IRF7 是 III 型潜伏期 Qp 的抑制因子。

欧等人（1998）鉴定了一种 IRF7 同工型，他们将其命名为 IRF7H，该亚型编码与 IRF3（603734）具有最高同源性的推导的 514 个氨基酸的蛋白质。与 IRF3 不同，该亚型的表达仅限于淋巴细胞。Northern 印迹分析表明，IRF7 可被脂多糖、病毒感染和 IFNA（147660）诱导，但不能被 IFNG（147570）诱导。功能分析显示反式激活结构域位于 DNA 结合结构域的 C 端。新城疫病毒感染促进过表达的IRF7H从细胞质转移到细胞核。IRF3 存在时转移会受到抑制。

▼ 基因功能

瓦特莱特等人（1998）鉴定了一种病毒激活因子（VAF），它与不同病毒诱导基因共享的调节元件结合。VAF 包含转录激活蛋白 IRF 家族的 2 个成员：IRF3 和 IRF7，以及转录辅激活蛋白 p300（602700）和 CBP（600140）。值得注意的是，VAF 以及重组 IRF3 和 IRF7 蛋白在体外与 IFNB 基因启动子的结合较弱。然而，在病毒感染的细胞中，这两种蛋白都被招募到内源 IFNB 启动子，作为蛋白复合物的一部分，该蛋白复合物包括 ATF2（123811）/c-jun（165160）和 NF-kappa-B（参见 164011）。这些观察结果证明了多种转录激活蛋白的协调激活以及它们在体内高度协同组装成转录增强子复合物。

欧等人（2001）表明，缺乏N端236个残基的IRF7对病毒诱导的内源I型IFN基因的表达产生显性失活（DN）效应。响应病毒感染的 IFNA 表达需要全长 IRF7，其中 483 和 484 位的丝氨酸发挥着至关重要的作用。IRF7 的氨基酸 418 至 473 与 IRF3 相互作用。N 端截短的 IRF7 DN 蛋白的表达导致 IRF7 和 IRF3 与 IFNA1 启动子的结合显着减少。欧等人（2001）得出结论，IRF3/IRF7 复合物具有生物活性，并参与病毒激活的 IFNA 基因转录。

夏尔马等人（2003）证明 IKKE（605048）和 TANK 结合激酶 1（TBK1; 604834）是磷酸化 IRF3（603734）和 IRF7 的病毒激活激酶（VAK）的组成部分。他们证明了 IKK 相关激酶途径在触发宿主对病毒感染的抗病毒反应中发挥着重要作用。夏尔马等人（2003）证明IKKE或TBK1的表达足以诱导IRF3和IRF7的磷酸化。这种修饰允许 IRF3 二聚化并易位到细胞核，在细胞核中诱导干扰素和 ISG56 基因的转录。

科利纳等人（2008）表明IRF7的翻译控制对于诱导I型干扰素（参见147570）的产生至关重要。在缺乏翻译抑制因子 4Ebp1（602223）和 4Ebp2（602224）的小鼠胚胎成纤维细胞中，引发 I 型干扰素产生的阈值降低。因此，脑心肌炎病毒、水疱性口炎病毒、流感病毒和辛德比斯病毒的复制被显着抑制。此外，科利纳等人（2008）表明，4Ebp1 和 4Ebp2 基因均被敲除的小鼠对水泡性口炎病毒感染具有抵抗力，这与浆细胞样树突状细胞中 I 型干扰素的产生增强以及肺部干扰素调节基因的表达相关。4Ebp1 -/- 4Ebp2 -/- 双敲除小鼠胚胎成纤维细胞的 I 型干扰素反应增强是由 Irf7 mRNA 翻译上调引起的。科利纳等人（2008）发现他们的发现强调了 4EBP 通过 IRF7 mRNA 的翻译抑制作为 I 型干扰素产生的负调节因子的作用。

利特瓦克等人（2012）使用无偏系统方法预测转录因子叉头家族的成员 FOXO3（602681）是抗病毒基因子集的负调节因子。使用从 Foxo3 缺失小鼠中分离的巨噬细胞验证了这一预测。全基因组定位分析与基因缺失研究相结合，确定 IRF7 基因是 FOXO3 的关键靶标。FOXO3 被确定为 IRF7 转录的负调节因子。利特瓦克等人（2012）进一步证明 FOXO3、IRF7 和 I 型干扰素形成连贯的前馈调节电路。利特瓦克等人。

Shalek 等人利用脂多糖（LPS）刺激的小鼠骨髓源性树突状细胞（BMDC）中的单细胞 RNA 测序来研究基因组规模的表达变异性（2013）观察到了 mRNA 丰度和剪接模式的广泛且迄今为止未观察到的双峰变化。他们发现数百个关键免疫基因在细胞间双峰表达，甚至是在群体平均表达水平非常高的基因。此外，剪接模式证明了细胞之间的异质性。沙莱克等人（2013）鉴定了一个由 137 个高度可变但共同调节的抗病毒反应基因组成的模块。Shalek 等人使用基因敲除小鼠的细胞（2013）表明该模块的变异性可能通过干扰素反馈回路遗传，涉及转录调节因子 Stat2（600556）和 Irf7。

▼ 分子遗传学

免疫缺陷39

Ciancanelli 等人发现，一名患有免疫缺陷 39（IMD39；616345）的 7 岁法国女孩表现为危及生命的 H1N1 甲型流感感染（2015）鉴定了 IRF7 基因中的复合杂合突变（F410V, 605047.0001 和 Q421X, 605047.0002）。通过全外显子组测序发现的突变与家族中的疾病分离。体外研究和患者细胞研究表明，I 型和 III 型干扰素对流感病毒的反应受损，病毒复制增加。

关联待确认

海尼格等人（2010）报道了在 7 个大鼠组织中使用整合的全基因组方法来识别基因网络及其调控的位点。他们定义了一个富含病毒反应基因的 IRF7 驱动的炎症网络（IDIN），该网络代表巨噬细胞的分子生物标志物，并在多个组织中受到大鼠染色体 15q25 上的基因座的调节。海尼格等人（2010）表明 Epstein-Barr 病毒诱导基因 2（Ebi2，也称为 Gpr183, 605741）位于该位点并控制 B 淋巴细胞迁移，在巨噬细胞中表达并调节 IDIN。染色体 13q32 上的人类直系同源基因座控制 IDIN 的人类等价物，该基因在单核细胞中保守。IDIN 基因更有可能与 1 型糖尿病易感性相关（参见 222100），与随机选择的免疫反应基因相比，巨噬细胞相关的自身免疫性疾病的风险更大（p = 8.85 x 10（-6））。控制 IDIN 的人类基因座与 rs9585056 处的 1 型糖尿病风险相关（p = 7.0 x 10（-10）；比值比，1.15），这是该区域中与 EBI2 表达相关的 5 个 SNP 之一。海尼格等人（2010）得出的结论是，他们的数据表明 IRF7 网络基因及其调控位点与 1 型糖尿病的发病机制有关。

▼ 动物模型

本田等人（2005）通过有针对性的破坏产生了 Irf7 缺陷的小鼠。利用 Irf7 缺失小鼠，他们发现转录因子 IRF7 对于通过病毒激活、MYD88（602170）孤立途径和 Toll 样受体（TLR）激活、MYD88 依赖性途径诱导 IFN-α/β 基因至关重要。在 Irf7 缺失的成纤维细胞中，病毒对 Myd88 孤立的 Ifn-α/β 基因的诱导受到严重损害。Irf7-null 小鼠始终比 Myd88-null 小鼠更容易受到病毒感染，这与血清干扰素水平显着下降相关，表明 IRF7 依赖性诱导全身干扰素反应对于先天抗病毒免疫的重要性。此外，通过激活浆细胞样树突状细胞中的 Tlr9（605474）亚家族来强力诱导干扰素产生完全依赖于 Irf7，并且该 Myd88-Irf7 通路控制 CD8（+） T 细胞反应的诱导。本田等人（2005）得出结论，干扰素反应的所有要素，无论是先天免疫中干扰素的全身产生，还是适应性免疫中浆细胞样树突状细胞干扰素的局部作用，都是由 IRF7 控制的。

陈等人（2013）观察到，与野生型小鼠和仅缺乏 Irf3 或 Irf7 的小鼠相比，感染 2 型登革热病毒（DENV2）后缺乏 Irf3 和 Irf7 的小鼠的病毒滴度大幅增加，但在 30 天内没有死亡。Ifnar1（107450）缺失的小鼠的病毒负荷甚至更高，这些小鼠在感染后 7 天内死亡。Irf7 -/- 小鼠和 Irf3-/- Irf7-/- 小鼠表达显着低水平的 Ifna 和 Ifnb，但 Cxcl10（147310）和 Ifna2（147562）的诱导并未受损。24小时内，包括Ifng在内的多种其他细胞因子在Irf3-/- Irf7-/-小鼠的血清中以高水平存在，此时DENV2开始被清除。Irf3-/- Irf7-/- 小鼠中的 DENV 复制受到 Ifng、Cxcl10 和 Cxcr3（300574）的限制。此外，其他 Ifn 刺激基因的诱导孤立于 Irf3 和 Irf7。陈等人。

▼ 等位基因变异体（2 个选定示例）：

.0001 免疫缺陷 39（1 个家族）
IRF7、PHE410VAL

Ciancanelli 等人发现，一名患有免疫缺陷 39（IMD39；616345）的 7 岁法国女孩表现为危及生命的 H1N1 甲型流感感染（2015）鉴定了 IRF7 基因中的复合杂合突变：c.1228T-G 颠换（c.1228T-G，ENST00000397574），导致 phe410 到 val（F410V）取代，以及 c.1261C-T 转换，导致 gln421 到 ter（Q421X; 605047.000 2）替代。这些突变是通过全外显子组测序发现的，并通过桑格测序证实，与家族中的疾病分开。这些变体根据 dbSNP、1000 基因组计划和外显子组测序计划（ESP6500）数据库以及 1,661 个内部对照外显子组进行筛选。F410V 在公共数据库中未发现，而 Q421X 在外显子组聚合联盟数据库中的发现频率非常低（0.000008）。记者检测表明，这两种突变均导致功能丧失。截短的 Q421X 蛋白缺乏磷酸化和激活所需的 C 端丝氨酸残基，而 F410V 突变蛋白显示异常定位于细胞质而不是细胞核。患者白细胞在基线时表现出先天免疫基因的下调，并且在刺激后未能表现出 I 型和 III 型干扰素基因的诱导。与对照组相比，患者成纤维细胞的 IRF7 蛋白水平降低，甲型流感病毒复制增加。钱卡内利等人（2015）得出结论，IRF7 缺陷会破坏产生抗病毒干扰素的浆细胞样树突状细胞的主要功能。患者2.5岁时患上严重流感。康复并接种流感疫苗后，她没有再出现其他症状。

.0002 免疫缺陷 39（1 个家族）
IRF7、GLN421TER

Ciancanelli 等人讨论了 IRF7 基因中的 gln421-to-ter（Q421X）突变（c.1261C-T，ENST00000397574），该突变在免疫缺陷 39 患者（IMD39；616345）中以复合杂合状态发现（2015），参见 605047.0001。