无脑回 4; LIS4

无脑畸形 4 伴小头畸形

有证据表明无脑回-4（LIS4）是由染色体 16p13 上的 NDE1 基因（609449）纯合突变引起的。

NDE1 基因突变也会导致微水脑畸形（MHAC; 605013）。

▼ 说明

无脑回-4（LIS4）是一种常染色体隐性神经发育障碍，其特征为无脑畸形、严重脑萎缩、极端小头畸形（头围比平均值低 10 个标准差（SD）以上）和严重智力低下。它也被称为“微无脑畸形”（Bakircioglu 等人，2011 年和 Alkuraya 等人，2011 年总结）。

有关无脑畸形遗传异质性的一般表型描述和讨论，请参阅 LIS1（607432）。

▼ 临床特征

巴基尔乔格鲁等人（2011）报道了来自3个近亲家庭的6个后代患有无脑畸形、极端先天性小头畸形和严重智力低下。两个家庭有巴基斯坦血统，第三个家庭有土耳其血统。所有患者的头围均比平均值至少低 10 个标准差，且发病时间为妊娠 18 周。智力低下在生命的最初几个月内就很明显；孩子们都不认识自己的父母，对外界甚至痛苦的刺激也没有什么反应。3个月时开始癫痫发作，从偶尔的节律性抽搐演变为复杂的部分性和强直阵挛性癫痫发作。孩子们在出生后的头三年逐渐采取胎儿姿势，动作很少，但没有低张或痉挛。除 1 人外，其余所有人均在生命的头 5 年内死于胸部感染和误吸。每个家庭的 1 名个体的脑部成像显示严重的小头畸形、大脑皮层的简化回旋模式、小脑、正常的大体大脑结构和正常的皮质带。1例患者尸检显示额叶严重发育不全，脑回模式异常。颞叶和枕叶几乎光滑，唯一可见的主要沟是外侧裂，与无脑畸形一致。皮质分层异常，几层混杂在一起、杂乱无章，神经元大量损失。这种疾病被描述为“小无脑畸形”。大脑皮层、小脑、正常大脑结构和正常皮质带的简化回旋模式。1例患者尸检显示额叶严重发育不全，脑回模式异常。颞叶和枕叶几乎光滑，唯一可见的主要沟是外侧裂，与无脑畸形一致。皮质分层异常，几层混杂在一起、杂乱无章，神经元大量损失。这种疾病被描述为“小无脑畸形”。唯一可见的主要沟是侧裂，与无脑畸形一致。皮质分层异常，几层混杂在一起、杂乱无章，神经元大量损失。这种疾病被描述为“小无脑畸形”。

阿尔库拉亚等人（2011）报告了来自沙特阿拉伯的 2 个不相关的近亲家庭患有无脑畸形和严重小头畸形（比平均值低 11 个标准差以上）。在第一个家庭中，2名受影响的姐妹表现出明显的肌张力亢进和发育迟缓，但没有癫痫发作。1 名女孩的脑部 MRI 显示严重的小头畸形，大多数其他大脑结构（包括小脑和脑干）的大小成比例减小，这与胼胝体发育不全有关。大脑皮层的回旋折叠极其简化；除了侧裂之外，几乎没有可检测到的脑沟。第二个女孩的脑部 MRI 显示小头畸形、脑回模式严重简化、胼胝体发育不全和阴道头畸形。在第二个家庭中，一对兄弟姐妹也同样患有严重的小头畸形。目前尚不清楚该女孩的临床细节。男孩出生时的 CT 扫描显示他的大脑很小。2个月大时出现癫痫发作。11个月时的脑部MRI显示，两个大脑半球的大小明显减小，中线结构充满液体，右侧脑室扩张，小脑变小，胼胝体发育不全。Alkuraya 等人报告的所有 4 名患者（2011）显示整体增长不佳。

阿卜杜勒-哈米德等人（2019）报道了一个家庭，其中 3 名男性同胞患有严重的脑部异常，包括早在妊娠 19 周时就在产前发现的严重小头畸形。体检时还发现患者没有颅顶、三角脸和尖下巴。所有患者均在出生后 2 个月内出现癫痫发作（2 例为肌阵挛，3 例为全身强直阵挛）；在分子遗传学研究发现 NDE1 基因突变之前，最大的同胞在 7 岁时因癫痫持续状态死亡。脑部 CT 扫描显示，2 名同胞的大脑皮层严重发育不全，伴有简化的脑回模式，2 名同胞的丘脑水平中线结构明显融合，3 名同胞的小脑和脑干发育不全。最小的同胞患有广泛的积水脑畸形。

▼ 遗传

无脑回-4 以常染色体隐性遗传模式遗传（Bakircioglu 等，2011）。

▼ 分子遗传学

Bakircioglu 等人通过连锁分析和候选基因测序（2011）在 3 个患有无脑回-4 的近亲家庭的受影响成员中发现了 NDE1 基因中的 2 个不同的截短突变（分别为 609449.0001 和 609449.0002）。该疾病表现出双重发病机制，即早期产前神经元生成严重失败和后来产前皮质分层缺陷。研究结果表明，顶端神经上皮细胞中心体 NDE1 的缺失在这些过程中发挥着关键作用，凸显了中心体在神经发生中的重要性。

阿尔库拉亚等人（2011）在来自 2 个沙特阿拉伯 LIS4 家族的受影响成员中孤立鉴定了 NDE1 基因中的 2 个截短突变。患者来源的淋巴母细胞表现出纺锤体结构缺陷，包括三极纺锤体、有丝分裂染色体错位、核碎片和异常微管组织，支持 NDE1 在正常有丝分裂纺锤体功能、神经元增殖和人大脑皮层神经发生中的重要作用。

Abdel-Hamid 等人有 2 名同胞，其中一名患有 MHAC，另一名患有 LIS4，他们都是来自埃及的非近亲父母所生（2019）在 NDE1 基因的外显子 2 中发现了纯合无义突变（W18X; 609449.0005）。另一名患有小无脑畸形的同胞在进行分子分析之前死亡。父母双方都是该变异的杂合子，在大型公共数据库中未发现该变异。

▼ 动物模型

Feng 和 Walsh（2004）发现 Nde1 缺失小鼠能够存活，但它们表现出小脑表型。在 6 至 8 周龄时，Nde1 缺失小鼠的大脑比野生型或杂合型小鼠小三分之一。尺寸减小主要影响大脑皮层，而其他大脑结构，包括海马体、中脑和小脑，则显得正常或尺寸仅略有减小。皮质分层大部分被保留，但突变皮质的神经元较少，浅表皮质层 II 至 IV 也较薄。溴脱氧尿苷出生日期显示神经元迁移迟缓且适度紊乱。在皮质祖细胞的有丝分裂进展、有丝分裂方向和染色体定位方面发现了更显着的缺陷。Nde1缺失小鼠的小大脑皮层似乎反映了祖细胞分裂的减少和神经元细胞命运的改变。体外分析表明 Nde1 对于中心体复制和有丝分裂纺锤体组装至关重要。Feng 和 Walsh（2004）得出结论，有丝分裂纺锤体功能和方向对于正常皮质发育至关重要。