神经发育障碍，伴有肌张力低下和自闭症特征，伴有或不伴有多动运动; NEDHAHM

有证据表明，伴有肌张力低下和自闭症特征（伴或不伴多动运动）的神经发育障碍（NEDHAHM） 是由染色体 17p12 上的 VAMP2 基因（185881） 杂合突变引起的。

▼ 说明

伴有肌张力低下和自闭症特征（伴有或不伴有多动运动）的神经发育障碍（NEDHAHM） 的特点是从出生起就明显的轴向肌张力低下、整体发育迟缓、智力发育受损、语言习得较差或缺失，以及行为异常，包括自闭症特征、社交互动不良和绞尽脑汁。 大多数患者患有儿童期发作的癫痫发作，通常对药物有反应，部分患者出现皮质视觉障碍和不自主的多动性运动，包括舞蹈症和肌张力障碍。 其中一些特征让人想起 Rett 综合征（RTT; 312750）（Salpietro 等人的总结，2019）。

▼ 临床特征

萨尔皮特罗等人（2019） 报道了 5 名无关的儿童，年龄从 3 岁到 14 岁不等，患有类似的神经发育障碍。 这些患者从婴儿期起就患有明显的轴性肌张力低下，并且全部表现出整体发育迟缓，智力发育严重受损，语言能力差或缺乏。 所有人都具有与自闭症谱系障碍一致的显着行为异常，包括刻板动作、沟通和社交技能不佳，以及刻板动作，包括自残行为和重复绞手。 运动技能也出现延迟：患者头部控制和行走延迟或无法行走，并且缺乏有目的的手部动作。 三名患者的表型更为严重，从未实现孤立行走或语言技能，并且表现出与皮质视觉障碍相关的视觉固视不良。 这些患者在生命的最初几年出现了不自主的多动性运动障碍，伴有舞蹈症和肌张力障碍。 由于病情严重，一名患者接受了深部脑刺激。

▼ 遗传

Salpietro 等人在 NEDHAHM 患者中发现了 VAMP2 基因的杂合突变（2019）从头开始。

▼ 分子遗传学

Salpietro 等人在 5 名患有 NEDHAHM 的无关个体中进行了研究（2019）鉴定了VAMP2基因中的5个不同的从头杂合突变（S755P，185881.0001；E78A，185881.0002；F77S，185881.0003；V43del，185881.0004；和I45del，185881.0005）。 这些突变是通过全外显子组测序发现并经桑格测序证实的，但在 gnomAD 数据库中不存在。 三名患者在 vSNARE 结构域的 C 端区域携带错义突变，患有更严重的疾病，伴有皮质视觉障碍和运动过度，而另外 2 名患者携带保守残基的框内删除，患有较轻的疾病，并且能够实现一些行走和言语。 在脂质混合测定中使用重组 S75P 和 E78A 突变进行的体外功能表达研究表明，S75P 变体将囊泡融合的速率和程度降低至野生型的约 10% 至 25%，并显示出显性失活效应，而 E78A 变体对囊泡融合几乎没有影响。 由于技术困难，无法进行F77S突变的研究； 尚未进行 V43del 和 I45del 变体的研究。 Salpietro 等人注意到 VAMP2 基因参与中枢神经系统神经突触的突触前囊泡融合和神经递质释放（2019）假设这一过程的破坏会对神经发育产生不利影响。

▼ 动物模型

迪克等人（2004） 发现 Vamp2 -/- 小鼠神经元突触小泡的内吞作用存在缺陷。 他们得出结论，Vamp2 对于 2 个快速突触特异性膜转移反应至关重要：用于神经递质释放的快速胞吐作用，以及用于突触小泡快速再利用的快速内吞作用。