信号序列接收蛋白，δ； SSR4

转运蛋白相关蛋白，δ 亚基；TRAPD

HGNC 批准的基因符号：SSR4

细胞遗传学位置：Xq28 基因组坐标（GRCh38）：X:153,794,159-153,798,512（来自 NCBI）

▼ 说明

SSR4 基因编码 TRAP 的 δ 亚基，TRAP 是一种异四聚体复合物，还包括 SSR1（600868）、SSR2（600867）和 SSR3（606213）。这种蛋白质复合物定位于内质网（ER）膜上的特定位点，即所谓的易位子，新生的分泌蛋白在此进入 ER 腔。TRAPD 被认为参与蛋白质的分泌，并在蛋白质翻译后 N-糖基化中发挥作用（Brenner 等人，1997 年和 Losfeld 等人，2014 年总结）。

▼ 克隆与表达

通过基因组测序和 EST 数据库搜索，Brenner 等人（1997）组装了编码易位子相关蛋白（TRAPD） δ 亚基的全长人类 cDNA。Northern印迹分析在所检查的所有8个组织中均检测到3.8-kb转录物，在胰腺中高表达，其中合成和分泌大量脂肪酶、核酸酶和蛋白酶，而在其他组织中低表达。

▼ 基因结构

布伦纳等人（1997）确定 TRAPD 基因包含 6 个外显子，跨度约为 0.7 kb。

▼ 测绘

布伦纳等人（1997）在 Xq28 区域鉴定了 TRAPD 基因，距 ABCD1 基因（300371）约 70 kb 端粒，并且邻近 IDH-γ 基因（IDH3G; 300089），他们也克隆了该基因。IDH3G和TRAPD基因以紧凑的头对头方式排列并且以相反的方向转录。它们之间的非转录基因间区域仅包含 133 bp，并嵌入 CpG 岛中。布伦纳等人（1997）得出结论，CpG 岛充当双向启动子，启动具有不同表达模式的两个功能不相关基因的转录。布伦纳等人（1997）表明，在大鼠和小鼠中，基因组的该区域同样紧凑，在大鼠中包含少于 249 bp，在小鼠中包含不超过 164 bp。

▼ 分子遗传学

Losfeld 等人在一名患有 Iy 型先天性糖基化障碍（CDG1Y；300934）的 16 岁男孩中（2014）在 SSR4 基因（300090.0001）中发现了一个从头半合子截短突变。该突变是通过全外显子组测序发现的。患者细胞完全缺乏 SSR4 蛋白，SSR1 和 SSR3 残留水平为 50%，SSR2 残留水平为 10%。野生型 SSR4 的过度表达挽救了亚基的水平，可能允许形成功能性 SSR 复合物。工程荧光生物标志物在患者成纤维细胞中的表达表明，与对照组相比，N-糖基化显着降低（48%）。洛斯菲尔德等人（2014）假设SSR4缺陷会诱导内质网应激，导致错误折叠蛋白质的积累，并进一步导致蛋白质低糖基化。

Ng 等人在来自 4 个不相关家庭的 7 名患有 CDG1Y 的男性中（2015）鉴定出 SSR4 基因（300090.0002-300090.0005）中的半合子功能丧失突变。这些突变是通过外显子组测序发现的。其中四种突变是从头发生的，其中一种是从母亲遗传的。来自第五个家庭的第八名男性患者具有相似的表型，其多个基因（包括 SSR4）杂合缺失；他的母亲和姐姐都有轻度智力障碍，都携带着这种缺失。5 名患者的蛋白质印迹分析显示不存在 SSR4 蛋白。血清转铁蛋白分析显示 1 型糖基化轻度异常；在所有患者中均未检测到非糖基化转铁蛋白。

▼ 等位基因变异体（5 个精选示例）：

.0001 先天性糖基化障碍，Iy
SSR4 型，1-BP DEL，316T

Losfeld 等人在一名患有 Iy 型先天性糖基化障碍（CDG1Y；300934）的 16 岁男孩中（2014）在 SSR4 基因中发现了一个从头半合子 1-bp 缺失（c.316delT），导致移码和提前终止（Phe106SerfsTer53）。该突变是通过全外显子组测序发现的。体外功能表达研究表明，该突变导致蛋白质功能丧失和 N-糖基化缺陷。

.0002 先天性糖基化障碍，Iy
SSR4 型，900-BP DEL，EX3-4DEL

在一名患有 Iy 型先天性糖基化障碍（CDG1Y；300934）的亚洲血统（家族 323）男孩中，Ng 等人（2015）在 SSR4 基因中发现了一个从头 900 bp 的基因内缺失（g.153,062,612_153,063,511del），导致外显子 3 和 4 丢失。该缺失由外显子组测序发现并经 Sanger 测序证实，但 ExAC 数据库中不存在该缺失（2015 年 8 月 6 日）。

.0003 先天性糖基化障碍，Iy
SSR4 型，2-BP DEL，NT358

Ng 等人在患有先天性 Iy 型糖基化障碍（CDG1Y；300934）的巴西血统（家族 404）的 2 名兄弟中（2015）在 SSR4 基因中发现了一个杂合 2-bp 缺失（c.358_359del），导致移码和提前终止（Arg120GlufsTer2）。对亲本细胞的分析表明，这种突变可能是在母系种系中从头出现的。该突变是通过外显子组测序发现的，但 ExAC 数据库中不存在该突变（2015 年 8 月 6 日）。

.0004 先天性糖基化障碍，Iy
SSR4 型，IVS5DS，GA，+1

在一名患有 Iy 型先天性糖基化障碍（CDG1Y; 300934）的西班牙裔男孩（家族 406）中，Ng 等人（2015）在 SSR4 基因（c.417+1G-A）的内含子 5 中发现了从头杂合的 G 到 A 的转变，预计会导致功能丧失。该突变是通过外显子组测序发现的，但 ExAC 数据库中不存在该突变（2015 年 8 月 6 日）。

.0005 先天性糖基化障碍，Iy
SSR4 型，IVS5AS，GC，-1

Ng 等人在患有先天性 Iy 型糖基化障碍（CDG1Y；300934）的西班牙裔后裔（家族 407）的 2 个同父异母兄弟中（2015）在 SSR4 基因（c.442-1G-C）的内含子 5 中发现了杂合的 G 到 C 颠换。通过外显子组测序发现的突变是从母亲那里遗传的。随后对母亲家族史的回顾表明，多代人都影响男性，也可能轻微影响女性。一位患有认知障碍的叔叔和一位阿姨都是半合子突变体，但无法获得有关她认知能力的信息。ExAC 数据库中未发现该变体（2015 年 8 月 6 日）。