PR 结构域蛋白 13； PRDM13

PR 域锌指蛋白 13

HGNC 批准的基因符号：PRDM13

细胞遗传学定位：6q16.2 基因组坐标（GRCh38）：6:99,606,833-99,615,562（来自 NCBI）

▼ 说明

PRDM13 属于 PRDM 转录因子家族，包含 PR 结构域和可变数量的锌指结构域（Chang et al., 2013）。

▼ 克隆与表达

通过使用 Xenopus Prdm3 作为查询的数据库分析，Hanotel 等人（2014）鉴定出人类 PRDM13。推导的 707 个氨基酸的蛋白质包含一个 N 端 PR 结构域，随后是一个锌指基序、一个长间隔区和一簇 3 个 C 端锌指基序。PRDM13 与非洲爪蟾 Prdm3 具有 59% 的氨基酸同一性，主要集中在 PR 和锌指区域。EST 数据库分析表明 PRDM3 在神经系统中的表达受到限制。在非洲爪蟾胚胎中，Prdm13 主要在背侧尾神经管和视网膜的祖细胞和有丝分裂后细胞中表达。

通过微阵列分析，Satoh 等人（2015）发现小鼠Prdm13在下丘脑中高表达。定量RT-PCR证实Prdm13在下丘脑中高表达，在丘脑中表达量低得多，在海马、皮质和小脑中很少或没有表达。在下丘脑内，下丘脑背内侧致密区的 Prdm13 表达量最高，而其他下丘脑区域的表达量则低得多。

Whittaker 等人通过对人类 PRDM13 转录本进行原位杂交（2021）在卡内基 23 期（CS23）发育中小脑的冠状切片中观察到 PRDM13 显着表达。

库伦等人（2022）发现 PRDM13 在小鼠和人类胚胎后脑的神经干细胞中表达，表明在小脑和脑干发育中发挥作用。

▼ 基因结构

哈诺泰尔等人（2014）报道PRDM13基因包含4个外显子。

▼ 测绘

Hartz（2016）根据 PRDM13 序列（GenBank AY004253）与基因组序列（GRCh38）的比对，将 PRDM13 基因对应到染色体 6q16.2。

▼ 基因功能

Chang 等人使用胚胎小鼠和鸡神经管（2013）发现碱性螺旋-环-螺旋转录因子 Ptf1a（607194）诱导背侧脊髓中 Prdm13 的表达。反过来，Prdm13 通过与谷氨酸特异性因子 Tlx1（186770）和 Tlx3（604640）基因中的调控序列结合并沉默其表达，从而抑制抑制谱系中的兴奋性细胞命运。Prdm13 通过多种机制发挥作用，包括通过 Prdm13 锌指基序与 Ascl1（100790）相互作用，抑制 Ascl1 依赖性 Tlx3 激活。Prdm13 还间接促进 Pax2（167409）阳性 GABA 能谱系的表达。

哈诺泰尔等人（2014）发现 Ptf1a 对脊椎动物 Prdm13 表达的调节需要形成 Ptf1a-Rbpj（147183）复合物。非洲爪蟾胚胎和 Ptf1a 过表达外胚层外植体中 Prdm13 的敲低导致 Tlx3（其指定谷氨酸谱系）的上调，以及 GABA 能神经元标记 Pax2 的减少。在动物帽中，Prdm13 阻断碱性螺旋-环-螺旋因子 Neurog2（606624）激活 Tlx3 的能力。鸡神经管的功能获得实验证实，Prdm13 抑制 Tlx3/谷氨酸能并诱导 Pax2/GABA 能神经元命运。Hanotel 等人通过在 HEK293 细胞中过度表达（2014）表明 Prdm13 具有组蛋白甲基转移酶活性，并引起 lys9 和 lys27 上组蛋白 H3（参见 602810）的三甲基化。

佐藤等人（2015）发现小鼠下丘脑中 Prdm13 的表达随着饮食限制而增加，并随着衰老而减少。Prdm13 表达也表现出昼夜振荡。Nkx2-1（600635）上调 Prdm13 启动子活性，初级下丘脑神经元中 Nkx2-1 的敲低可抑制 Prdm13 表达。

小等人（2016）使用诱导多能干细胞（iPSC）通过 3D 分化生成视网膜组织。对分化后 0、30、60 和 100 天的 iPSC 分离的 RNA 进行分析表明，PRDM13 的表达与视网膜发育呈负相关。当细胞从多能干蜂窝状态发展到成熟的视网膜神经元时，PRDM13 转录物被下调。

▼ 细胞遗传学

在一个患有北卡罗来纳型视网膜黄斑营养不良的 4 代大家族中，对应到染色体 6q14-q16（MCDR1；136550），Bowne 等人（2016）分析了 MCDR1 位点，并在染色体 6q16.2 上发现了一个 68.9 kb 的串联重复（chr6:99,996,220-100,065,140, GRCh37），它复制了整个 PRDM13 基因和 DNase 超敏位点以及 CCNC 基因（123838）的外显子 1 至 9，并包含 5 bp野生型和重复区域之间的外源 DNA（TCCTG）。这种重复与家族中的疾病完全隔离。Bowne 等人指出，CCNC 的部分副本不太可能产生任何蛋白质（2016）指出，这些结果支持 PRDM13 基因失调是 MCDR1 表型的原因。

在 2 个法国家庭中分离出北卡罗来纳型常染色体显性视网膜黄斑营养不良（MCDR1; 136550），Manes 等人（2017）发现了一个大的 98,389-bp 串联重复，该重复在两个家族中都与疾病分离（chr6:99,984,309-100,082,698, GRCh37）。重复包含 DHS 以及 CCNC 和 PRDM13 基因的整个编码序列。作者指出，黑腹果蝇中 PDRM13 直系同源物的过度表达导致光感受器的严重丧失，因此得出结论，在包含 CCNC 和 PRDM13 的串联重复患者中观察到的表型可能是由于 PRDM13 转录因子的过度表达。

▼ 分子遗传学

小脑功能障碍、智力发育障碍和低促性腺激素性性腺功能减退症

Whittaker 等人在一名马耳他兄弟姐妹和一名无关的马耳他男子中发现了小脑功能障碍、智力发育受损和性腺功能减退症（CDIDHH; 619761）（2021）鉴定了 PRDM13 基因（616741.0001）中 13 bp 缺失的纯合性，该基因与两个家族的疾病分离。42 名马耳他对照中的 1 名也存在相同的缺失，微阵列分析显示，3 名患者和无关的杂合携带者共享包含 PRDM13 缺失的相同 0.2 Mb 纯合性区域，表明马耳他人群中存在共同的单倍型。

脑桥小脑发育不全 17 型

Coolen 等人在来自 4 个不相关家庭的 17 型脑桥小脑发育不全（PCH17; 619909）的 8 名受影响个体中，包括 6 名儿童和 2 名胎儿（2022）鉴定了PRDM13基因中的纯合突变（参见例如616741.0002-616741.0004）。这些患者是通过包括 GeneMatcher 计划在内的合作努力确定的，并通过外显子组测序发现了突变。三个家庭是近亲，具有北非或阿曼血统；这个非近亲家庭有巴基斯坦血统。有 3 个移码突变（预计会导致功能丧失）和 1 个错义变异（H619L）。来自 3 个携带移码突变家庭的所有 6 名受影响个体（4 名婴儿和 2 名胎儿）均在出生后几天或几个月内死亡，或者根据 PCH 的产前检查结果终止妊娠。具有错义变异的 2 名同胞（家族 3）具有较温和的表型，分别存活 4.5 岁和 11 个月，表明错义突变导致 PRDM13 功能部分丧失。没有进行变异的功能研究和患者细胞的研究。库伦等人（2022）指出 PRDM13 是 PTF1A（607194）的已知靶标，PTF1A 在后脑神经干细胞命运规范中也发挥着作用。总体研究结果表明，神经发育过程中转录调控的缺陷可能导致脑干和小脑疾病。没有进行变异的功能研究和患者细胞的研究。库伦等人（2022）指出 PRDM13 是 PTF1A（607194）的已知靶标，PTF1A 在后脑神经干细胞命运规范中也发挥着作用。总体研究结果表明，神经发育过程中转录调控的缺陷可能导致脑干和小脑疾病。没有进行变异的功能研究和患者细胞的研究。库伦等人（2022）指出 PRDM13 是 PTF1A（607194）的已知靶标，PTF1A 在后脑神经干细胞命运规范中也发挥着作用。总体研究结果表明，神经发育过程中转录调控的缺陷可能导致脑干和小脑疾病。

DHS6S1 突变可能导致 PRMD13 失调

视网膜黄斑营养不良 1，北卡罗来纳型

Small 等人在患有北卡罗来纳型常染色体显性视网膜黄斑营养不良（MCDR1; 136550）的 10 个家庭的受影响成员中（2016）鉴定了位于 PRDM13 基因上游的 255 bp DNase I（DNASE1; 125505）超敏位点（DHS6S1; 616842.0001-616842.0003）内的点突变。在第十一个 MCDR1 家族受影响的成员中，发现了 PRDM13 基因的完全重复。Small 等人注意到，对发育中视网膜细胞中 PRDM13 表达的 RT-PCR 分析揭示了明显的发育调节（2016）表明 PRDM13 参与黄斑发育，并且可能是 MCDR1 中的负责基因，尽管其致病机制尚未确定。

进行性双焦点脉络膜视网膜萎缩

在来自 3 个不相关家庭的患有进行性双焦点脉络膜视网膜萎缩（PBCRA; 600790）的受影响个体中，Silva 等人（2019）鉴定了 PRDM13、DHS6S1（616842.0004-616842.0005）上游 DNASE1 超敏位点内点突变的杂合性。

▼ 动物模型

佐藤等人（2015）发现小鼠下丘脑背内侧中 Prdm13 的特异性敲低会增加快速眼动（REM）睡眠时间，并减少觉醒和非快速眼动睡眠，表明睡眠深度和质量较差。Prdm13 的敲除也会增加体重和脂肪量，但不会改变每日食物摄入量。

由于纯合 Prdm13 缺失突变对小鼠来说是围产期致死的，Whittaker 等人（2021）生成了外显子 2 和 3 定向删除的纯合 Prdm13 突变体。突变小鼠表现出下丘脑弓状核中的 Kisspeptin（Kiss1; 603286）神经元和从小脑室区出现的 Pax2（167409）+ 祖细胞数量显着减少。后者伴随着谷氨酸谱系标记 Tlx3（604640）的异位表达。此外，突变小鼠小脑皮层的分子层中间神经元显着减少。Prdm13缺陷的小鼠表现出小脑发育不全，尽管其性腺结构正常，但雌性小鼠的青春期延迟。

在斑马鱼中，Coolen 等人（2022）发现prdm13基因在后脑发育过程中表达。Prdm13缺失的斑马鱼表现出幼虫致死率增加、身体弯曲异常和下颌形态异常。与野生型相比，突变鱼小脑中浦肯野细胞的数量显着减少，并且也没有下橄榄核。

▼ 等位基因变异体（4 个选定示例）：

.0001 小脑功能障碍、智力发育受损和促性腺功能减退症
PRDM13、13-BP DEL、NT398-3

Whittaker 等人在一名马耳他兄弟姐妹（患者 1 和 2）以及一名无关的马耳他男子（患者 3）中发现了小脑功能障碍、智力发育受损和性腺功能减退症（CDIDHH; 619761）（2021）鉴定了 PRDM13 基因中 13 bp 缺失（c.398-3_407delCAGGGGAGGAGCG, NM_021620.4）的纯合性，跨越内含子 3/外显子 4 边界，预计会影响剪接，PRDM13 的过早截断会导致所有 4 个锌指结构域的丢失。两个家庭中未受影响的父母都是该变异的杂合子，在 42 个马耳他对照中的 1 个中也发现了该变异的杂合性。对 3 名患者和无关的马耳他携带者进行的全基因组微阵列分析显示，这 3 名患者具有相同的 1。包含缺失的 6-Mb 纯合区域；杂合载体共享一个较小的（0.2-Mb）纯合性嵌套区域，也包含缺失。

.0002 脑桥小脑发育不全，17 型
PRDM13，1-BP DEL，NT839

Coolen 等人在突尼斯血统的法国近亲家庭（家庭 1）的 2 名同胞和一名胎儿中发现了 17 型脑桥小脑发育不全（PCH17；619909）（2022）在 PRDM13 基因中发现了一个纯合 1-bp 缺失（c.839del, NM_021620.3），预计会导致移码和提前终止（Ala280GlyfsTer21）。该突变是通过全外显子组测序发现并经桑格测序证实的，与家族中的疾病分离。兄弟姐妹分别在 25 个月和 4 个月大时死亡；受影响胎儿的妊娠在妊娠 24 周时终止。没有进行变体的功能研究和患者细胞的研究，但预计会导致功能丧失。

.0003 脑桥小脑发育不全，17 型
PRDM13，1-BP DEL，NT844

Coolen 等人在一名来自北非血统法国近亲家庭（家庭 2）的男婴和胎儿中发现了 17 型脑桥小脑发育不全（PCH17；619909）（2022）在 PRDM13 基因中发现了一个纯合 1-bp 缺失（c.844del, NM_021620.3），预计会导致移码和提前终止（Val282SerfsTer19）。该突变是通过全外显子组测序发现并经桑格测序证实的，与家族中的疾病分离。婴儿在22天后死亡；受影响胎儿的妊娠在妊娠 31 周时终止。没有进行变体的功能研究和患者细胞的研究，但预计会导致功能丧失。

.0004 脑桥小脑发育不全，17 型
PRDM13，1-BP DEL，NT800

Coolen 等人发现，一名男孩的近亲阿曼父母（家庭 4）患有 17 型脑桥小脑发育不全（PCH17；619909）（2022）在 PRDM13 基因中发现了一个纯合 1-bp 缺失（c.800del, NM_021620.3），预计会导致移码和提前终止（Gly267AspfsTer34）。该突变是通过全外显子组测序发现的，并通过桑格测序证实；没有进行家庭隔离研究。没有进行变体的功能研究和患者细胞的研究，但预计会导致功能丧失。