肌醇-五磷酸2-激酶； IPPK

肌醇 1,3,4,5,6-五磷酸 2-激酶
INSP5 2-激酶
IP5K
IPK1

HGNC 批准的基因符号：IPPK

细胞遗传学位置：9q22.31 基因组坐标（GRCh38）：9:92,613,183-92,670,131（来自 NCBI）

▼ 说明

IPPK 催化肌醇 1,3,4,5,6-五磷酸（IP5）磷酸化生成肌醇六磷酸（IP6）（Verbsky 等，2002）。IPPK 还通过充当核仁中的分子支架，在核糖体 RNA（rRNA）的合成中发挥非催化作用（Brehm et al., 2013）。

▼ 克隆与表达

韦尔布斯基等人（2002）从脾 cDNA 文库中克隆了人类 IPPK，他们将其称为 InsP5 2-激酶。预测的IPPK蛋白含有491个氨基酸。Northern blot分析显示IPPK在人体组织中广泛表达，在心脏、大脑、睾丸和胎盘中表达量较高。

Brehm 等人使用免疫荧光分析（2013）表明 IPPK，他们称之为 IP5K，定位于整个人类细胞的细胞核，包括核仁。

▼ 测绘

Gross（2020）根据 IPPK 序列（GenBank AF351202）与基因组序列（GRCh38）的比对，将 IPPK 基因对应到染色体 9q22.31。

▼ 基因功能

韦尔布斯基等人（2002）证实重组人IPPK催化InsP6的合成并确定其动力学特征。

Sarmah 等人使用原位杂交（2005）表明斑马鱼 ippk（他们称之为 ipk1）在原肠胚形成和胚胎发生早期分割过程中对称表达。ipk1 的敲低改变了肌醇多磷酸的水平，并导致斑马鱼胚胎中分子和形态不对称性的一致随机化。此外，ipk1的缺失消除了库普弗囊泡周围细胞中正常的左偏细胞内Ca（2+）通量，库普弗囊泡是参与左右模式早期步骤的器官。

Brehm 等人使用免疫沉淀分析（2013）表明 IP5K 与 TCOF1（606847）、UBF（UBTF; 600673）和 CK2（参见 115440）相互作用，所有这些都调节 rRNA 合成。分子模型和诱变研究表明，IP5K 中的 RKK 三肽介导其与 UBF 的相互作用。核仁 IP5K 的空间组织对 rRNA 合成的抑制敏感。进一步的分析表明，IP5K 通过作为分子支架发挥非催化作用，调节 UBF、TCOF1 和 Pol I（参见 616404）的空间分布，从而有助于完整细胞的核仁结构并影响 rRNA 合成的程度。

谢勒等人（2016）表明 IP5K 通过与滞蛋白相互作用而与滞蛋白-RING E3 泛素连接酶（CRL）结合（例如，CUL1；603134）。IP5K 产生的 IP6 增加了滞蛋白s 和 CSN2（COPS2；604508）（COP9 信号体（CSN）的一个亚基）之间的亲和力。研究结果表明，IP5K 通过促进 CRL-CSN 复合物的组装以及将 CRL 从活性状态切换到非活性状态来调节 CRL 下游功能。

▼ 生化特征

Gosein 和 Miller（2013）使用有限的蛋白水解作用表明，IPPK（他们称之为 IPK1）的 N 叶稳定性取决于 IP 中 1-磷酸基团的存在。然而，当 N 叶中的 IP 结合位点被 IP 的 1- 和 3- 磷酸基团占据时，在具有核苷酸和 IP 的三元复合物中，IPK1 的整体稳定性增加。研究结果表明，底物的 1- 和 3- 磷酸在 IPK1 激活和 IPK1 稳定性中具有双重作用。通过IPK1突变人工引入二硫键减少了对N-叶相互作用的1-和3-磷酸盐的需求，并以不依赖于IP的方式稳定了IPK1，从而在没有IP的情况下模拟其底物结合状态。突变体的晶体结构证实了二硫键的形成，并揭示了与野生型结构相比，突变体结构中的 N 叶发生了移动。二硫键的存在增加了 IPK1 的整体稳定性并改变了其底物特异性，因为突变体 IPK1 识别缺乏 1-磷酸的底物，这表明 N 叶稳定性是 IPK1 底物特异性的决定因素。

弗朗哥-埃切瓦里亚等人（2017）以 2.4 埃分辨率确定了小鼠 Ippk 的晶体结构，该 Ippk 缺乏 21 个 C 端残基，与 1 个或两个配体形成复合物，形成二元复合物（IP6）或三元复合物（IP5/ATP）。Ippk 结构包含通过铰链连接的 N 端叶和 C 端叶，两个叶之间都协调核苷酸。C 叶中的螺旋支架构成了 IP 结合位点，它与 N 叶的参与一起赋予了蛋白质的高度特异性。作者还在酶表面发现了一个充当锌结合位点的基本斑块。与拟南芥 Ippk 结构的比较揭示了小鼠 Ippk 中意想不到的蛋白质区域和残基。