低温水细胞增多症； CHC

口细胞增多症，冷敏感

有证据表明冷冻水细胞增多症（CHC）是由染色体 17q21 上的 SLC4A1 基因（109270）杂合突变引起的。

SLC4A1 杂合突变还可导致东南亚卵形红细胞增多症（166900）和球形红细胞增多症 4（SPH4; 612653）。

▼ 说明

冷冻水细胞增多症是一种极其罕见的疾病，其特征是轻度口细胞溶血状态并伴有高胆红素血症。这种情况的一个标志是红细胞（RBC）在 4 摄氏度下储存时会裂解。红细胞阳离子渗透性在 37 摄氏度时增加，并且细胞在寒冷中也会积累钠（Coles 等人总结，1999）。由于红细胞钾渗漏，患者会出现疲劳、轻度贫血和假性高钾血症（Bogdanova 等人总结，2010 年）。

有关遗传性口细胞增多症的临床和遗传异质性的讨论，请参阅 194380。

▼ 临床特征

米勒等人（1965）描述了一名 19 岁男子，他在 13 岁时出现黄疸和脾肿大，并被发现患有中重度溶血性贫血。脾切除术导致临床改善，但并未完全解决溶血性贫血。进一步的调查显示，与 37 摄氏度相比，5 摄氏度时会出现口细胞增多症，其特征是自溶血增加和渗透脆性增加。父母和一名同胞未受影响。该男子随后生了一个患有同样疾病的儿子（Townes 和 Miller，1980）。降低 pH 值或增加 ATP 可以防止冷敏感溶血。由于校正与葡萄糖代谢或细胞内 ATP 水平无关，因此建议存在膜缺陷。

阿拉尼等人（1994）报道了来自布莱克本的一个英国家庭，该家庭先前被诊断为球形红细胞增多症（SPH；参见 182900），其中先证者、他的 2 个兄弟姐妹和他的儿子表现出温度敏感性假性高钾血症。先证者已接受脾切除术，40 岁时出现呼吸短促，并被发现有多发肺栓塞。血清样本显示不同程度的高钾血症，但心电图无高钾血症特征，提示假性高钾血症。进一步的分析证实了假性高钾血症，这与取样和细胞分离之间的时间有关，并且与细胞分离前样本静置的温度成反比。先证者的 2 名患有 SPH 的同胞和 1 名受影响的儿子也出现了温度敏感性假性高钾血症，但先证者的妻子或另一名没有 SPH 的儿子没有出现这种情况。作者指出，由于遗传性球形红细胞增多症并不罕见，并且以前没有报道过与之相关的假性高钾血症，因此该家族中两者的存在可能是偶然发生的。

科尔斯等人（1999）重新研究了 Alani 等人报道的来自布莱克本的家庭（1994）。该谱系包括原先证者的所有 3 名兄弟姐妹、他们的父亲和祖父，以及先证者 1 名受影响姐妹的 2 个孩子。受影响家庭成员的血涂片显示有口细胞增多症；作者表示，他们所知道的患有口红细胞增多症的所有家庭都曾在某个阶段被诊断出患有“非典型遗传性球形红细胞增多症”。血液学分析显示新鲜细胞中细胞内钠和钾水平明显异常，其严重程度介于过度水合和脱水口细胞增多症之间。结果与漏通量的原发性异常和 NaK 泵的代偿性异常一致，如其他口腔细胞疾病中所见。科尔斯等人（1999）指出，这个家族中的红细胞确实在寒冷中表现出过度裂解，因此可以被认为是“冷冻水细胞增多症”的一种形式。最初的先证者是该谱系中唯一被切除脾脏的成员，于 51 岁时死于肺动脉高压，作者表示，这可能是由于脾切除后血栓性并发症，这是遗传性口形细胞增多症的典型表现。作者在脚注中指出，先证者的父亲也被建议接受脾切除术，但由于术前发现高钾血症而推迟了手术；父亲是一位“勇敢的兰开斯特教徒”，拒绝回来接受手术，并“过着幸福的退休生活”。51 岁时死于肺动脉高压，作者称这可能是由于脾切除后血栓并发症所致，这是遗传性口细胞增多症的典型表现。作者在脚注中指出，先证者的父亲也被建议接受脾切除术，但由于术前发现高钾血症而推迟了手术；父亲是一位“勇敢的兰开斯特教徒”，拒绝回来接受手术，并“过着幸福的退休生活”。51 岁时死于肺动脉高压，作者称这可能是由于脾切除后血栓并发症所致，这是遗传性口细胞增多症的典型表现。作者在脚注中指出，先证者的父亲也被建议接受脾切除术，但由于术前发现高钾血症而推迟了手术；父亲是一位“勇敢的兰开斯特教徒”，拒绝回来接受手术，并“过着幸福的退休生活”。

科尔斯等人（1999）描述了 2 个英国家族具有类似的、显性遗传的、与温度相关的遗传性口细胞增多症变异，与冷敏感口细胞增多症（冷冻水细胞增多症）的原始描述一致。在 37 摄氏度时，细胞的被动渗透性增加了 5 至 6 倍，细胞内钠和钾水平异常，分别为每升细胞 15-20 和 60-65 mmol。明显的温度效应是显而易见的：在寒冷中储存时红细胞的裂解是明显的，并且当全肝素化的血液在室温下储存时，钾在血浆中积聚，产生“假性高钾血症”。对被动渗透性温度依赖性的研究表明，正常细胞的被动渗透性在 8-10 摄氏度时达到最小值，这些异常细胞中的渗透性升高至 23 摄氏度，因此 0 摄氏度时的渗透性超过 37 摄氏度时的渗透性。患者红细胞中的异常温度依赖性与悬浮在钠离子或氯离子已被有机阳离子或阴离子取代的介质中的正常细胞中观察到的异常温度依赖性非常相似。有人认为，这些细胞具有基因突变，从而以某种方式使细胞在低温下对 NaCl 的稳定作用产生抵抗力。Coles 等人在他们的患者中（1999）发现在所有情况下，31-kD 整合膜蛋白 sotomatin（STOM; 133090）都存在于红细胞膜中。患者红细胞中的异常温度依赖性与悬浮在钠离子或氯离子已被有机阳离子或阴离子取代的介质中的正常细胞中观察到的异常温度依赖性非常相似。有人认为，这些细胞具有基因突变，从而以某种方式使细胞在低温下对 NaCl 的稳定作用产生抵抗力。Coles 等人在他们的患者中（1999）发现在所有情况下，31-kD 整合膜蛋白 sotomatin（STOM; 133090）都存在于红细胞膜中。患者红细胞中的异常温度依赖性与悬浮在钠离子或氯离子已被有机阳离子或阴离子取代的介质中的正常细胞中观察到的异常温度依赖性非常相似。有人认为，这些细胞具有基因突变，从而以某种方式使细胞在低温下对 NaCl 的稳定作用产生抵抗力。Coles 等人在他们的患者中（1999）发现在所有情况下，31-kD 整合膜蛋白 sotomatin（STOM; 133090）都存在于红细胞膜中。有人认为，这些细胞具有基因突变，从而以某种方式使细胞在低温下对氯化钠的稳定作用产生抵抗力。Coles 等人在他们的患者中（1999）发现在所有情况下，31-kD 整合膜蛋白 sotomatin（STOM; 133090）都存在于红细胞膜中。有人认为，这些细胞具有基因突变，从而以某种方式使细胞在低温下对氯化钠的稳定作用产生抵抗力。Coles 等人在他们的患者中（1999）发现在所有情况下，31-kD 整合膜蛋白 sotomatin（STOM; 133090）都存在于红细胞膜中。

海恩斯等人（2001）报道了另外 2 个英国家庭患有遗传性口细胞增多症的冷冻水细胞增多症。两者均表现出轻度的口细胞性贫血，在冰箱温度下具有非常明显的自溶血，并且由于在室温下储存时红细胞中钾的损失而导致假性高钾血症。阳离子通量分析的结果是渗漏红细胞的特征，并显示出 U 形温度依赖性。两个家庭受影响的成员最初被诊断为“球形红细胞”；海恩斯等人（2001）指出，新鲜标本的形态显示大约 20% 的口细胞以及许多球形红细胞，但红细胞的冷藏导致渗透脆性显着增加，并且巨球形红细胞占主导地位。

戈尔等人（2004）报道了 4 个英国家系患有“阳离子泄漏遗传性口细胞增多症”和假性高钾血症的疾病。其中三个谱系明显患有溶血，而第四个则显示正常的血液学（参见 FP East London，609153）。作者表示，这些疾病的命名传统上被收集在“遗传性口细胞增多症和相关疾病”的名称下，这是有问题的。他们指出，仅达灵顿的 1 个血统中存在明显的口细胞增多症，该血统也表现出与温度相关的钾通量的“浅斜率”分布，类似于之前报道的爱丁堡和布莱克本血统中所见的情况。达灵顿先证者，一位农民在 22 岁时因推测诊断为“非典型球形红细胞增多症”而接受了脾切除术，并在 40 岁时出现了严重的股浅静脉血栓形成（2004）指出，即使没有脾切除术，具有浅斜度轮廓的患者也特别容易形成血栓。Vaidya 等人之前报道过，来自伯明翰的一个家庭以及来自米德尔斯堡的先证者（2002），在血片上看到了带有靶细胞的脱水图片；戈尔等人（2004）指出，这两个谱系可以被归类为“遗传性干细胞增多症”或“干燥细胞增多症”的例子，并指出两个家族受影响的个体表现出一种新的温度依赖性钾通量模式。' 40 岁时出现严重股浅静脉血栓。Gore 等人（2004）指出，即使没有脾切除术，具有浅斜度轮廓的患者也特别容易形成血栓。Vaidya 等人之前报道过，来自伯明翰的一个家庭以及来自米德尔斯堡的先证者（2002），在血片上看到了带有靶细胞的脱水图片；戈尔等人（2004）指出，这两个谱系可以被归类为“遗传性干细胞增多症”或“干燥细胞增多症”的例子，并指出来自两个家族的受影响个体表现出一种新的温度依赖性钾通量模式。' 40 岁时出现严重股浅静脉血栓。Gore 等人（2004）指出，即使没有脾切除术，具有浅斜度轮廓的患者也特别容易形成血栓。Vaidya 等人之前报道过，来自伯明翰的一个家庭以及来自米德尔斯堡的先证者（2002），在血片上看到了带有靶细胞的脱水图片；戈尔等人（2004）指出，这两个谱系可以被归类为“遗传性干细胞增多症”或“干燥细胞增多症”的例子，并指出来自两个家族的受影响个体表现出一种新的温度依赖性钾通量模式。Vaidya 等人之前报道过，来自伯明翰的一个家庭以及来自米德尔斯堡的先证者（2002），在血片上看到了带有靶细胞的脱水图片；戈尔等人（2004）指出，这两个谱系可以被归类为“遗传性干细胞增多症”或“干燥细胞增多症”的例子，并指出两个家族受影响的个体表现出一种新的温度依赖性钾通量模式。Vaidya 等人之前报道过，来自伯明翰的一个家庭以及来自米德尔斯堡的先证者（2002），在血片上看到了带有靶细胞的脱水图片；戈尔等人（2004）指出，这两个谱系可以被归类为“遗传性干细胞增多症”或“干燥细胞增多症”的例子，并指出来自两个家族的受影响个体表现出一种新的温度依赖性钾通量模式。

博格丹诺娃等人（2010）研究了一名来自苏黎世的患有冷冻水细胞增多症的 44 岁瑞士男子，Bruce 等人（2005）发现了 SLC4A1 基因的突变（患者“CHC6”；参见 109270.0034）。患者 29 ，出现疲劳和头晕症状。检查发现脾肿大，血液学分析显示网织红细胞增多128%，红细胞增色14%；外周血涂片显示小细胞大小不等，伴有球形红细胞以及罕见的大红细胞和口形红细胞。怀疑患有遗传性球形红细胞增多症，接受了胆囊切除和脾切除术，但术后仍持续轻度溶血状态，网织红细胞占40%～60%，红细胞增染30%～70%。

温度依赖性钾通量模式

卡雷拉等人（2004）指出，已报道了与血液学表现无关的 3 种假性高钾血症临床形式，主要基于漏液-温度依赖性曲线：（1）假性高钾血症爱丁堡（参见 194380），其中曲线具有浅斜率；（2） Chiswick或Falkirk假性高钾血症（见609153），其中曲线呈肩状；（3）假性高钾血症 Cardiff（参见 609153），其中泄漏的温度依赖性显示出“U 形”轮廓，最小值为 23 摄氏度。Gore 等人（2004）指出，钾通量温度分布在个体以及受影响的谱系成员中每年都是一致的。

▼ 分子遗传学

布鲁斯等人（2005）研究了 11 个显性遗传性溶血性贫血家系，其中 3 个是球形细胞性贫血（参见 SPH4, 612653），8 个是口细胞性贫血，包括 Coles 等人先前报道的家族（1999，1999），海恩斯等人（2001）和戈尔等人（2004）。每个家族的受影响个体表现出红细胞膜对钠和钾的渗透性增加，在 0 摄氏度时尤其明显，但膜中的气孔素水平正常。SLC4A1基因的测序揭示了5个不同的杂合错义突变，其在所有家族中与疾病完全分离（参见例如109270.0028和109270.0033-109270.0035）。布鲁斯等人（2005）指出，与表现出神经系统缺陷的气孔素缺乏的冷冻水细胞增多症患者不同（见 608885），

▼ 发病机制

博格丹诺娃等人（2010）研究了一名瑞士男性的红细胞（RBC），该男性患有冷冻水细胞增多症和 SLC4A1 基因突变（109270.0034），Bruce 等人之前曾报道过（2005）（患者“CHC6”）。在低温下，红细胞在含 KCl 的培养基中膨胀，但在含 NaCl 或 KNO（3）的培养基中不膨胀，表明体积变化是由阴离子偶联阳离子转运蛋白介导的。在含 NaCl 的培养基中，HOE642 净敏感的 Na（+）/K（+）交换占主导地位，而在含 KCl 的培养基中，肿胀是由 Cl 依赖性 K（+）吸收介导的。单向 K（+）流入测量显示，患者细胞的 K（+）Na（+）/H（+）交换器（KNHE）和 K（+）、Cl（-）协同转运蛋白（KCC）活性异常高，这可以解释观察到的阳离子净运动。患者红细胞中的氯离子和阳离子电导率与健康捐赠者的没有差异。博格丹诺娃等人（2010）指出，他们的研究结果表明，KCC 和 KNHE 会导致患者红细胞的细胞体积、变形性和密度的变化，并得出结论，红细胞脱水导致高密度红细胞是 CHC 的主要现象，无论是在体内还是在细胞在室温下保存时。作者认为，SLC4A1 突变体和其他转运蛋白之间的串扰可能会增加冷冻水细胞作用中的阳离子渗透性。并得出结论，红细胞脱水导致高密度红细胞是 CHC 的主要现象，无论是体内还是细胞在室温下保存时都是如此。作者认为，SLC4A1 突变体和其他转运蛋白之间的串扰可能会增加冷冻水细胞作用中的阳离子渗透性。并得出结论，红细胞脱水导致高密度红细胞是 CHC 的主要现象，无论是体内还是细胞在室温下保存时都是如此。作者认为，SLC4A1 突变体和其他转运蛋白之间的串扰可能会增加冷冻水细胞作用中的阳离子渗透性。