白血病，急性淋巴细胞白血病，易感性，3; ALL3

有证据表明对急性淋巴细胞白血病 3（ALL3）的易感性是由染色体 9p13 上的 PAX5 基因（167414）的杂合突变赋予的。

有关急性淋巴细胞白血病的一般表型描述和遗传异质性的讨论，请参见 613065。

▼ 临床特征

沙阿等人（2013）报道了 2 个不相关的家庭，其中几代中有多个人在儿童时期发病过 B 细胞急性淋巴细胞白血病（B-ALL）。复发很常见。其中一个家庭是波多黎各裔，另一个家庭是非裔美国人后裔。

顾等人（2019）描述了 B-ALL 的 2 种亚型：PAX5alt（PAX5 改变）和 PAX5 pro80 至 arg（P80R），它们由 PAX5 改变定义（参见分子遗传学）。P80R 和 PAX5alt 组受试者诊断时的中位年龄分别为 22.0 岁和 15.4 岁。P80R 和 PAX5alt 亚型受试者的白细胞计数中位数分别为每升 13.0 x 10（-9）和每升 16.9 x 10（-9），并且更有可能是男性（65.9% 和 68.9%）。在诱导结束时，P80R 和 PAX5alt 病例中分别检测到 7.2% 和 29.4% 的阳性微小残留病。在国家癌症研究所（NCI）高危 B-ALL 儿童肿瘤学组 AALL0232 研究中接受治疗的儿童中，P80R 的结果均为中等（5 年无事件生存率为 75.0 +/- 14.2%，总生存率为 75.0%）。与其他有利的风险亚型相比，8 例可评估病例中的无事件生存率为 0 +/- 14.2%）和 PAX5alt（46 例可评估病例中的无事件生存率为 71.5 +/- 7.0%，总生存率为 75.7 +/- 6.6%）。与患有 PAX5alt 的受试者（无事件生存期 32.2 +/- 9.4%，总生存期 42.1 +/- 10.2%，27 个可评估病例）相比，患有 PAX5 P80R ALL 的成人（288 个可评估病例中的 15 个）具有中等和更好的结果（无事件生存期 63.0 +/- 13.3%，总生存期 61.9 +/- 13.4%）。

▼ 遗传

Shah 等人报告的 B 细胞 ALL 在家庭中的遗传模式（2013）与常染色体显性遗传和不完全外显率一致。

▼ 分子遗传学

Shah 等人在 2 个不相关家庭的儿童期发病的 B 细胞急性淋巴细胞白血病受影响成员中（2013）鉴定了 PAX5 基因中的杂合种系错义突变（G183S; 167414.0001）。该突变是通过外显子组测序发现的，并且不存在于 dbSNP（版本 137）、1000 基因组计划或外显子组变异服务器数据库中。该突变与疾病分离，但有几个未受影响的专性携带者，表明外显率不完全。所有可用的白血病样本均显示通过形成 9q（i（9）（q10））等染色体或双着丝粒染色体而导致染色体 9p 丢失，这两种情况都会导致野生型 PAX5 等位基因的丢失和突变等位基因的保留。单倍型分析表明该突变在每个家族中孤立出现。体外功能表达研究表明，突变型G183S蛋白具有正常的亚细胞定位，但与野生型相比转录激活降低，表明部分功能丧失。表达突变的小鼠细胞的转录谱显示，pro-B 细胞和成熟 B 细胞中由 PAX5 激活的基因表达减少。然而，G183S 突变体的影响并不像完全丧失功能的等位基因所观察到的那么严重。研究结果表明，这种部分亚等位基因作为种系等位基因是可以耐受的，并且需要进一步降低 PAX5 活性的额外体细胞遗传事件来建立白血病克隆。在有 2 例或以上癌症病史的 39 个家庭中未检测到种系 PAX5 突变，

Gu 等人对 1,988 例儿童和成人 B-ALL 病例的白血病细胞进行了整合基因组分析（2019）描述了包含 23 种亚型的 B-ALL 的修订分类法。两种亚型的特点是不同的基因表达谱和不同类型的 PAX5 改变。其中一种是 PAX5alt（PAX5 改变），占 148 例（7.4%）病例，具有多种 PAX5 改变，包括重排、基因内扩增或突变。根据 NCI 标准，该亚型的儿童更常被归类为高风险而非标准风险（分别为 63 岁和 17 岁）。在PAX5alt组中，57例（38.5%）存在涉及24个伙伴基因的PAX5重排，其中最常见的是19例中的PAX5-ETV6（600618）。PAX5alt 组病例中有 46 例（31%）存在非沉默 PAX5 序列突变，而这一指趾为 79 例（4.1%）。4%）其他 B-ALL 病例，不包括由 PAX5 突变 pro80 至 arg（P80R）定义的病例。P80R 变体（615545.0002）定义了一种独特的第二种 PAX5 亚型，该变体存在于所有 44 例病例中，而其他 1,944 例 B-ALL 病例中只有 4 例（0.2%）。在 30 例中，由于野生型 PAX5 等位基因的缺失或拷贝中性杂合性的丧失，P80R 突变是半合子或纯合子。在其余 14 个具有杂合 PAX5 P80R 编码改变的病例中，7 个具有第二次移码，2 个是无义突变，4 个是有害的错义 PAX5 突变。其余 1,944 例携带 P80R 突变的病例中有 4 例是杂合子，保留了野生型 PAX5 等位基因，并且具有与其他亚型相似的基因表达谱，这与包括 P80R 在内的双等位基因 PAX5 突变是该亚型的标志一致。