下颌裂和四肢异常的知更鸟序列

里奇耶里-科斯塔-佩雷拉综合征；RCPS

有证据表明具有下颌裂和肢体异常的 Robin 序列是由染色体 17q25 上的 EIF4A3 基因（608546）的纯合或复合杂合突变引起的。

▼ 说明

Richieri-Costa-Pereira 综合征患者表现出一种异常模式，包括小口、小下颌、下颌骨融合异常、腭裂/罗宾序列、下中切牙缺失、轻微耳朵异常、第一片发育不良、胫骨异常、拇趾发育不良和马蹄内翻足。学习障碍也是一个常见的现象（Favaro 等人的总结，2011）。

▼ 临床特征

Richieri-Costa 和 Pereira（1992）在 5 名不相关的巴西患者中描述了一个看似不同的实体。特征是身材矮小、罗宾序列、下颌裂和肢体缺陷。耳朵位置低且突出。X 线检查显示小颌后缩、小口、高弓腭和下牙槽嵴裂，下颌骨发育不全，中线裂，下切牙缺如。拇指发育不全，胫骨远端也发育不良，腓骨和马蹄内翻足近端和侧向移位。女性显然具有正常的智力；截至报告发布时，最大的年龄为 6 岁。受影响的男性要么是死产，要么是在出生后 1 周内死亡；更严重的缺陷，包括无足，在 1 中被注意到。 Richieri-Costa 和 Pereira（1993）报告了 2 名男性患者，年龄分别为 1 岁和 13 ，来自 2 个不相关的巴西家庭，她们受到的影响并不比之前报道的女性更严重。由于报告的 7 个家庭中有 6 个来自圣保罗同一地区，Richeri-Costa 和 Pereira（1993）认为他们很可能有一个共同的祖先。

Tabith 和 Bento-Goncalves（1996）检查了 5 名 Richieri-Costa-Pereira 综合征患者，其中 3 名患者此前曾由 Richieri-Costa 和 Pereira（1992、1993）报道过。所有患者均具有相同的喉部异常，但严重程度各异：喉部小而圆、会厌缺失或发育不良、肥厚的杓状会厌皱襞以及声门水平上方的喉后部皱襞。在发出声音的过程中，杓会厌皱襞内侧化，这可能是吞咽时下气道的保护机制。Tabith 和 Bento-Goncalves（1996）得出的结论是，这些解剖学和功能异常导致了该综合征特有的声音障碍（明显的声音嘶哑和呼吸困难）。

沃尔特·尼科莱等人（1999）在一名法国新生儿中描述了这种综合征，他可能是第一个非巴西病例。他的父母是近亲，患有下颌裂、轴前/轴后手畸形和马蹄内翻足。

费雷拉·德·利马等人（2003）使用血统同一性作为尝试基因定位的假设，研究了 15 个家庭。十四个家庭是巴西人，这表明存在创始人效应。他们通过连锁分析检查了 497 个多态性标记，并对根据其在发育中的下颌骨和四肢中的表达而选择的 10 个候选基因进行了外显子的直接测序。没有发现任何测试基因座共享等位基因或候选基因突变的证据。

戈尔伯特等人（2007）报道了另一位患有这种疾病的巴西女性，她是葡萄牙血统的二级表亲的后代。除了之前报道的特征外，她还患有锁骨假关节、髋关节半脱位伴双侧髋臼发育不良以及四肢中段缩短（胫骨和腓骨发育不全）。

格拉齐亚迪奥等人（2009）报道了一名 19 岁的巴西女性，其父母是近亲所生，患有身材矮小、小口、小下颌、手轴前后异常、马蹄足以及下肢中段缩短等症状。作者指出，虽然患者没有明显的下颌裂，但她缺少下中切牙，这表明存在异常。格拉齐亚迪奥等人（2009）指出，这是成人患有这种情况的第一份报告。

法瓦罗等人（2011）报道了对来自 25 个明显不相关的巴西家庭的 28 名患者进行了 20 年的随访，其中包括 12 名以前报告的患者（Richieri-Costa 和 Pereira, 1992; Richieri-Costa 和 Pereira, 1993; Tabith 和 Bento-Goncalves, 1996; Guiion-Almeida 和 Richieri-Costa, 1998; Tabith 和 Bento-Goncalves, 2003）。样本中男女比例为1.8：1；然而，考虑到所有受影响的个人，包括死亡者，这一比例下降至 1.3:1。尽管严重程度各异，但在所有案例中都观察到了独特的异常模式。主要临床特征是严重且不典型的下颌中线受累，这种情况总是存在，从X线可见融合异常到完全缺乏融合导致间隙过大。

苏扎等人（2011）报道了一位患有 RCPS 的巴西姐妹和兄弟。这位5岁女孩患有异常严重的肢体缺陷，包括下胫腓发育不全伴弓形和双侧马蹄内翻足，曾多次接受腿部延长手术，但效果不佳。她一岁的弟弟在新生儿期出现严重的呼吸窘迫和喂养问题，也有类似但较轻微的肢体缺陷。喉镜检查显示两名同胞均具有 RCPS 的典型表现，包括肥厚的杓状会厌皱襞和会厌发育不全或缺失。

拉斯金等人（2013）描述了一名严重受影响的 7 个月大巴西男孩，出生时表现为颅面全缝早闭、小颌畸形、蹼颈伴前后表面脂肪增生、胸廓畸形伴严重双侧胸锁软骨功能障碍、短肢伴桡骨发育不全以及手指和脚趾异常。该婴儿在出生后的最初几个月需要通气支持，并且由于气道异常而需要进行胃造口术来喂养。鼻纤维镜检查显示舌根脱垂至喉部和会厌发育不全，面部 CT 扫描显示下颌发育不全。X线检查显示桡骨发育不全、尺骨发育不全、手和手指畸形、胫骨发育不全、腓骨发育不全和脚趾畸形。7个月大时，患者通过胃造口术进食，并通过气管造口术补充氧气。作者表示，这是当时报道的最严重的 RCPS 表型。

▼ 遗传

Richieri-Costa 和 Pereira（1992）报告的患者父母正常、3 例父母近亲结婚、同胞复发、核型正常，提示常染色体隐性遗传。

Favaro 等人在对来自 25 个看似无关的巴西家庭的 28 名患者进行的审查中，（2011）观察到同胞和表兄弟姐妹（36%）以及父母近亲结婚（44%）的复发率很高，支持常染色体隐性遗传的假设。

▼ 测绘

法瓦罗等人（2014）对来自 4 个不相关的巴西近亲家庭的 7 名 RCPS 患者进行了纯合性作图，发现了染色体 17q25.3 上受影响个体特有的唯一纯合性延伸区域。来自 17 个明显无关的巴西家庭的 20 个受影响的家庭成员和 46 个未受影响的亲属的微卫星标记和 SNP 基因分型证实与 17q25.3 存在连锁，标记 rs2289534 的最大 lod 得分为 9.533（theta = 0）。rs2289534 和 rs3829612 的重组将疾病位点缩小到 chr17:78,039,369-78,161,152（GRCh37）的 122 kb 区域。

▼ 分子遗传学

在 20 名受影响个体中，来自 17 个先前研究的巴西家族的 RCPS 对应到染色体 17q25.3（Richieri-Costa 和 Pereira，1992 年；Richieri-Costa 和 Pereira，1993 年；Taith 和 Bento-Goncalves，1996 年；Guion-Almeida 和 Richieri-Costa，1998 年；Taith 和 Bento-Goncalves，2003 年；Favaro 等人）等人，2011），法瓦罗等人（2014）分析了候选基因 EIF4A3（608546），并鉴定了 17 名患者中扩展的 16 重复等位基因（608546.0001）的纯合性，以及其中 3 名患者中 16 重复等位基因和 15 重复等位基因（608546.0002）的复合杂合性。对另外 5 名巴西 RCPS 患者的分析确定了其中 4 名患者的 16 重复等位基因纯合性，其中包括 Souza 等人报告的同胞（2011）和最初由 Raskin 等人描述的严重受影响的男孩（2013）；第五位患者是 14 次重复扩展等位基因（608546.0003）和错义突变（D270G; 608546.0004）的复合杂合子。未受影响的家庭成员要么缺乏扩展的等位基因，要么是 16 重复等位基因的杂合子；在 520 个巴西对照中没有发现扩展的等位基因，这些对照只有 3 到 12 个重复。法瓦罗等人（2014）指出，尽管 RCPS 表型在表达上存在差异，即使在家族内部，但下颌中线受累的主要临床颅面特征在所有 16 重复等位基因纯合子和 16/15 重复等位基因复合杂合子中完全渗透，并且后一复合杂合子呈现出与纯合子患者非常相似的表型。相比之下，