SWI/SNF 相关、基质相关、肌节蛋白依赖性染色质调节因子，亚科 B，成员 1； SMARCB1

SNF5，酵母，同源物；SNF5
整合相互作用器 1；INI1
恶性横纹肌瘤抑制剂

HGNC 批准的基因符号：SMARCB1

细胞遗传学位置：22q11.23 基因组坐标（GRCh38）：22:23,786,966-23,838,009（来自 NCBI）

▼ 说明

SMARCB1 基因编码 SWI/SNF ATP 依赖性染色质重塑复合物的亚基。

▼ 克隆与表达

维斯蒂格等人（1998）在恶性横纹肌样瘤（MRT）中经常缺失的区域中发现了 SMARCB1 基因，他们将其称为 SNF5/INI1。通过RT-PCR，他们克隆了SNF5/INI1。推导的 385 个氨基酸蛋白具有与酵母 Snf5 类似的 C 端结构域，其中包括重复的肽序列和可能的 C 端卷曲螺旋结构。在外显子 2 中使用隐秘剪接供体位点会导致 SNF5/INI1 蛋白的 N 末端区域缺少短肽序列。

▼ 基因功能

图雷利等人（2001）表明，传入的逆转录病毒预整合复合物触发输出蛋白（602559）介导的 SWI/SNF 成分 INI1 和核体成分 PML（102578）的细胞质输出。他们进一步表明，人类免疫缺陷病毒（HIV）基因组在核迁移之前与这些蛋白质相关。在砷存在的情况下，PML被隔离在细胞核中，HIV介导的转导效率显着增加。这些结果揭示了一种意想不到的细胞反应，它干扰了艾滋病毒复制的早期步骤。

吴等人（2002）指出 GADD34（PPP1R15A; 611048）和 SNF5 可以与嵌合白血病 HRX（MLL; 159555）融合蛋白共存于三聚体复合物中，从而抑制 GADD34 介导的细胞凋亡。通过突变分析，他们表明与HSV-1 ICP34.5蛋白同源的GADD34区域是与SNF5相互作用所必需的。SNF5 可以孤立地与蛋白磷酸酶 1（PP1）催化亚基（PPP1CA; 176875）结合，并在溶液中以及与 GADD34 形成复合物时刺激其活性。SNF5 和 PP1 不会竞争 GADD34 结合，而是与 GADD34 形成稳定的三聚体复合物。吴等人（2002）提出 GADD34 至少部分通过与 SNF5 的相互作用介导生长抑制。他们认为，SNF5 可能作为 PP1 的调节亚基发挥作用，既可以孤立发挥作用，也可以与 GADD34 一起发挥作用。

弗里斯等人（2005）发现恶性横纹肌样瘤来源的细胞中 SNF5 功能的丧失会导致多倍体和染色体不稳定。SNF5 的重新表达恢复了细胞周期进程和倍性检查点之间的耦合。相比之下，癌症相关的 SNF5 突变通过消除染色体分离而加剧多倍体和非整倍体化。弗里斯等人（2005）发现，由于 E2F1（189971）活性不受调节，SNF5 功能丧失导致 MAD2（MAD2L1; 601467）水平升高，这足以导致纺锤体检查点缺陷。他们得出结论，SNF5 通过包括 p16（INK4a）（CDKN2A；600160）、细胞周期蛋白 D（参见 168461）、CDK4（123829）、RB1（614041）和 E2F 的途径发挥倍性控制。

Jagani 等人使用质谱、免疫沉淀和染色质免疫沉淀分析（2010）发现小鼠 Snf5 在 Gli 响应启动子处与 Gli（165220）相互作用，包括 Gli 启动子本身。小鼠胚胎成纤维细胞中 Snf5 的敲除增加了 Gli 和 Gli 反应基因的表达，尤其是刺猬通路的基因（参见 SHH；600725）。相反，SNF5 缺陷的人类细胞中 SNF5 的表达降低了 GLI 的表达。微阵列分析显示，SNF5 表达减少的原发性人类肿瘤表现出与刺猬蛋白通路激活和 GLI 过表达相关的基因的丰富表达。敲除研究还表明，GLI 是 SNF5 缺陷的人类细胞增殖所必需的。贾加尼等人（2010）得出结论，SNF5 是 GLI-hedgehog 信号传导的负调节因子。

Wang 等人通过在脑和肾横纹肌细胞系以及 Smarcb1 缺失的小鼠胚胎成纤维细胞中重新表达 SMARCB1（2017）发现 SMARCB1 增加了 SWI-SNF 复合物的数量，并增加了许多 SWI/SNF 亚基的蛋白质水平，特别是 ARID1A（603024）和 ARID1B（614556）。染色质免疫沉淀分析表明，SMARCB1 的重新表达也增加了 SMARCA4（603254）和 SMARCC1（601732）的染色质占用率。无论有或没有 SMARCB1，SWI/SNF 复合物主要靶向转录起始位点远端的增强子，在 SMARCB1 存在下，位点数量显着增加。王等人（2017）得出结论，SMARCB1 可以稳定增强子处的 SWI/SNF 复合物。

▼ 基因结构

维斯蒂格等人（1998）发现 SMARCB1 基因包含 9 个外显子，跨度约为 50 kb。

▼ 生化特征

冷冻电子显微镜

他等人（2020）报道了与核小体结合的人 BRG1（SMARCA4; 603254）/BRM 相关因子复合物的 3.7 埃分辨率冷冻电镜结构。该结构显示，核小体被碱基和 ATPase 模块夹在中间，ATPase 模块由肌节蛋白相关蛋白（ARP）模块桥接，该模块由 ACTL6A（604958）-ACTB（102630）异二聚体和 SMARCA4 解旋酶-SANT 相关区（HSA）的长 α 螺旋组成。ATP 酶马达位于核小体 DNA 附近，在 ATP 水解后，与核小体结合并沿核小体泵送 DNA。SMARCB1 的 C 端 α 螺旋富含癌症中经常突变的带正电荷残基，介导与核小体酸性斑块的相互作用。

▼ 测绘

SMARCB1 基因定位于染色体 22q11.2（Versteege 等，1998）。

▼ 分子遗传学

SMARCB1 基因体细胞突变

维斯蒂格等人（1998）从恶性横纹肌瘤细胞系的 13 个细胞系中绘制了染色体 22q11.2 最常缺失的部分（MRT，参见 609322），并观察到 6 个纯合缺失，描绘出最小的重叠区域，该区域位于 SNF5/INI1 基因区域。对这些品系中的12个的分析显示SMARCB1基因中的体细胞移码或无义突变（参见例如601607.0001；601607.0002）。所有这些都与另一个等位基因的杂合性丢失（LOH）相关，与肿瘤发生的 2 次命中隐性模型一致，也与 SNF5/INI1 是 MRT 肿瘤抑制基因的假设一致。维斯蒂格等人（1998）指出，SWI/SNF 复合物已在从酵母到人类的生物体中被发现，被认为在染色质结构的重塑中发挥着重要作用，

塞文内特等人（1999）使用基于变性高效液相色谱的筛选方法在 229 个不同来源的肿瘤中寻找 SNF5/INI1 突变。总共鉴定出 31 个纯合缺失和 36 个点改变。点突变沿着编码序列分散，包括无义突变（15）、移码突变（15）、剪接位点突变（3）、错义突变（2）和编辑突变（1）。在大多数横纹肌样肿瘤中都发现了突变，无论其起源部位如何，这表明这些肿瘤的共同致病起源。在脉络丛癌以及中枢原始神经外胚层肿瘤和髓母细胞瘤的子集中也观察到复发性 SNF5/INI1 改变。相比之下，在乳腺癌、肾母细胞瘤、神经胶质瘤、室管膜瘤、肉瘤和其他肿瘤类型中未检测到 SNF5/INI1 点突变。尽管大多数分析病例在 22q11.2 位点存在杂合性丢失。因此，SNF5/INI1 突变定义了一个遗传同质的高度侵袭性癌症家族，主要发生在幼儿中，并且经常但并非总是表现出横纹肌样表型。

施密茨等人（2001）在 126 个脑膜瘤（607174）中的 4 个中发现 SMARCB1 基因的外显子 9（arg377-to-his; R377H）存在相同的体细胞突变。数据表明，SMARCB1是22号染色体上的候选抑癌基因，可能对脑膜瘤的发生很重要。

横纹肌样瘤易感综合征 1

在患有横纹肌样易感综合征-1（RTPS1；609322）的 3 个不同家庭的受影响成员中，Sevenet 等人（1999）鉴定了 SMARCB1 基因中的杂合种系功能丧失突变（参见例如 601607.0003）。肿瘤组织（如果有）显示 SMARCB1 基因座杂合性体细胞丢失（LOH）。在所有测试病例中，来自父母的 DNA 均显示出正常的 SNF5/INI1 序列，从而表明突变是从头发生的，其中 1 例涉及母体等位基因，另外 2 例涉及父系等位基因。数据表明，该基因的结构性突变易患肾或肾外 MRT 以及多种中枢神经系统肿瘤，包括脉络丛癌、髓母细胞瘤和中枢原始神经外胚层肿瘤。

Taylor 等人在一个患有 RTPS1 的多代家庭中（2000）在 SMARCB1 基因（601607.0004）的外显子 7 供体剪接位点 +1 位置处鉴定出 G 到 A 的转变。预计该突变会导致蛋白质截断。先证者的母亲有突变，但完全健康；一位舅舅在 2 岁时因后颅窝脉络丛癌去世。外祖父的一个兄弟姐妹在婴儿期就死于一种与小儿脑肿瘤相符的疾病。先证者出现小脑恶性横纹肌样瘤时年龄为 18 个月。

神经鞘瘤病 1 和脑膜瘤

神经鞘瘤病-1（SWNTS1; 162091）的特征是在没有前庭神经鞘瘤的情况下出现多发性脊髓、周围和颅神经神经鞘瘤。前庭神经鞘瘤的存在可诊断 2 型神经纤维瘤病（NF2; 101000）。分子分析确定了神经鞘瘤病患者神经鞘瘤中 NF2 基因的体细胞获得性突变。然而，在受神经鞘瘤病影响的家庭中进行的连锁研究排除了 NF2 作为种系遗传的神经鞘瘤病基因，并表明该基因位于标记 D22S1174 附近，该标记位于 NF2 的 22 号染色体着丝粒区域（MacCollin 等，2003）。Hulsebos 等人在一对患有神经鞘瘤病的父亲和女儿中（2007）报道了肿瘤抑制基因 INI1/SMARCB1 外显子 1 的失活种系突变（601607.0005）。在这些患者的 4 例研究神经鞘瘤中，有 2 例发现野生型 INI1 等位基因因外显子 5（601607.0006）的第二次突变或明显缺失而失活。所有 4 个神经鞘瘤的部分细胞中核 INI1 蛋白表达完全丧失。尽管这些神经鞘瘤的确切致癌机制仍有待阐明，但研究结果表明INI1是家族性神经鞘瘤病的易感基因。

塞斯蒂尼等人（2008）在神经鞘瘤病患者的 SMARCB1 基因（601607.0007）中发现了从头种系缺失/插入。来自该患者的三种不同肿瘤在同一等位基因上显示出缺失/插入和体细胞 NF2 突变，但没有其他 SMARCB1 突变。此外，其中 2 个肿瘤存在包含 SMARCB1 和 NF2 区域的体细胞杂合性缺失。在另外 2 名患者的肿瘤组织中，Sestini 等人（2008）发现体细胞 SMARCB1 或 NF2 突变与杂合性丧失相关，但没有发现种系突变。塞斯蒂尼等人（2008）假设涉及 2 个不同但相关的肿瘤抑制基因 SMARCB1 和 NF2 的 4-hit 机制可能是神经鞘瘤病患者亚群肿瘤发展的基础。然而，

Hadfield 等人在 15 个神经鞘瘤病家庭中的 5 个（33.3%）和 28 个散发性神经鞘瘤病个体中的 2 个（7.1%）中发现（2008）鉴定了SMARCB1基因中的种系突变（参见例如601607.0008）。在所有这些可获得肿瘤组织的个体中，肿瘤组织显示出 SMARCB1 缺失的第二次打击。此外，所有这些患者的 NF2 基因双等位体细胞失活。与Sestini等人的报告类似（2008），研究结果表明这 2 个基因中的 4 次命中通常是发展神经鞘瘤所必需的。在有阳性家族史的患者中，种系 SMARCB1 突变与较高数量的脊柱肿瘤相关（p = 0.004）。

Christiaans 等人在患有神经鞘瘤病和多发性脑膜瘤的 5 名受影响家庭成员中（2011）鉴定出 SMARCB1 基因中的杂合突变（P48L; 601607.0011）。脑膜瘤发生在 34 岁至 56 岁之间，在颅骨中作为轴外病变，在脊髓中作为髓外病变。此外，一名患者出现多发性胸壁和脊髓神经鞘瘤，另一名患者出现前庭神经鞘瘤。可用于研究的四种脑膜瘤均显示出野生型等位基因的丢失，这与肿瘤发生的二次命中假说一致。来自同一患者的两种不同脑膜瘤肿瘤的 NF2 基因（607379）也携带 2 种不同的杂合体细胞突变以及 NF2 基因座杂合性缺失。克里斯蒂安斯等人（2011）得出结论，SMARCB1 P48L 突变使携带者易患脑膜瘤。该突变也可能是神经鞘瘤的易感携带者，这意味着脑膜瘤可能是神经鞘瘤病肿瘤谱的一部分，但神经鞘瘤也可能是巧合的发现。NF2 突变的作用尚不确定，但可能有助于涉及 2 个基因的 4 次命中假说。

棺材-虹膜综合症 3

鹤崎等人（2012）在 4 名 Coffin-Siris 综合征患者的 SMARCB1 基因中发现了 2 个突变（CSS3; 614608）。3 名患者携带相同的框内缺失（601607.0012），1 名患者携带错义突变（601607.0013）。突变是非截短的意味着功能获得或显性负效应。

▼ 细胞遗传学

三泽等人（2004）在源自肾外横纹肌样肿瘤的新建立的细胞系中观察到易位 t（1;22）与同时缺失的 22q11.2 导致 SNF5 基因纯合缺失。患者是一名5个月大的男孩，诊断时发现胸部肿块，无转移。外周淋巴细胞的细胞遗传学分析显示出正常的男性核型。联合全切除、化疗和放射治疗在 4 岁时实现了明显治愈。

▼ 动物模型

大多数恶性横纹肌瘤样本和细胞系显示 SNF5 基因的双等位基因失活突变，表明 SNF5 可能充当肿瘤抑制因子。罗伯茨等人（2000）在小鼠模型中研究了 Snf5 在发育和癌症中的作用。他们发现Snf5在胚胎发生过程中广泛表达，在第一鳃弓的下颌部分和中枢神经系统中具有高水平表达的焦点区域。Snf5 的纯合子敲除会导致胚胎在第 7 天时死亡，而杂合子小鼠则以预期的频率出生并表现正常。然而，早在 5 周大时，杂合子小鼠就出现了与恶性横纹肌瘤一致的肿瘤。大多数肿瘤起源于第一鳃弓的软组织。

齐基蒂斯等人（2005）发现 Ini1 +/- 小鼠产生的肿瘤是横纹肌样肿瘤，Ini1 蛋白有缺陷，并表达细胞周期蛋白 D1（CCND1; 168461）。他们将 Ini1 +/- 小鼠与 Ccnd1 -/- 小鼠杂交，发现与亲本 Ini1 +/- 小鼠相比，这些小鼠没有产生自发性肿瘤。齐基蒂斯等人（2005）得出结论，CCND1 是横纹肌样肿瘤发生的关键介质。

▼ 等位基因变异体（14 个选定示例）：

.0001 恶性横纹肌瘤，体细胞
SMARCB1，1-BP DEL

Versteege 等人在来自患有肾脏恶性横纹肌瘤的 21 岁男性的细胞系中（参见 609322）（1998）发现1个等位基因中SNF5基因第317位核苷酸的体细胞1-bp缺失，以及另一个等位基因杂合性的丧失。这些发现与肿瘤发生的 2 次命中隐性模型一致，并支持 SMARCB1 作为肿瘤抑制基因的假设。

.0002 恶性横纹肌瘤，体细胞
SMARCB1，19-BP DEL

Versteege 等人在来自一名患有腹部恶性横纹肌样瘤的 7 岁女性的细胞系中（参见 609322）（1998）在 SNF5 基因的 1 个等位基因中发现从第 37 号核苷酸开始的体细胞 19 bp 缺失，以及另一个等位基因杂合性的丧失。这些发现与肿瘤发生的 2 次命中隐性模型一致，并支持 SMARCB1 作为肿瘤抑制基因的假设。

.0003 横纹肌瘤易感综合征 1
SMARCB1，1-BP DEL，591G

在 3 名患有横纹肌样瘤易感综合征 1 的同胞中（RTPS1; 609322），Sevenet 等人（1999）在 SMARCB1 基因中发现了杂合种系 1-bp 缺失（591delG），预计会导致移码和过早终止。其中一名患者在 4 个月时患有脉络丛癌，两名患者分别在 2 个月和 12 个月时患有非典型畸胎瘤和横纹肌样瘤。其中 1 名患者的肿瘤组织显示体细胞杂合性缺失。相比之下，健康父母和 3 名未患病同胞的 DNA 则显示出野生型序列。这些研究表明，该突变是从母亲遗传的，并且可能发生在卵子发生过程中，因为母体成纤维细胞 DNA 和母体血液 DNA 均显示正常序列。

.0004 横纹肌样肿瘤易感综合征 1
SMARCB1、IVS7DS、GA、+1

泰勒等人（2000）鉴定了一个家族，该家族在婴儿期患有后颅窝肿瘤，包括中枢神经系统恶性横纹肌样瘤和脉络丛癌，多代受折磨，与横纹肌样瘤易感综合征-1（RTPS1; 609322）一致。受影响的和一些未受影响的家庭成员均具有 SMARCB1 基因的种系剪接位点突变，导致成熟 cDNA 中外显子 7 的排除以及随后的移码。肿瘤组织显示野生型 SMARCB1 等位基因缺失，与抑癌基因一致。研究结果表明，SMARCB1 种系突变与一种新型常染色体显性综合征相关，该综合征具有不完全外显率，易患婴儿期恶性后颅窝脑肿瘤。

.0005 神经鞘瘤病 1
SMARCB1，GLN12TER

Hulsebos 等人在来自患有神经鞘瘤病-1（SWNTS1；162091）的先证者的血液 DNA 中以及来自其已故父亲的脂溢性角膜炎病变的 DNA 中（2007）在 SMARCB1 基因外显子 1 的 mRNA 第 34 位上鉴定出杂合的 C 到 T 转变，导致谷氨酰胺在残基 12（Q12X）处转变为终止密码子。在可供进一步分析的所有 4 个神经鞘瘤的 DNA 中也发现了这种突变（1 个来自先证者，3 个来自她的父亲），但在临床上未受影响的母亲的血液 DNA 中却没有发现该突变。先证者是一名 22 岁的女性，她的背部疼痛已经持续了 3 年。腰椎 MRI 扫描显示 L1 和 L2-L3 硬膜内肿瘤。椎板切除术后，切除了 3 个源自腰椎脊神经根的肿瘤，并经组织病理学诊断为神经鞘瘤。颈椎和胸椎的 MRI 扫描显示多个大小不等的硬膜内、髓外病变。颅骨病变最多的是C6-C7。不存在前庭神经鞘瘤。NF2 基因（607379）未发现突变。先证者的父亲有糖尿病史，并在大约 35 岁时因沃尔夫-帕金森-怀特综合征（194200）接受了手术。49岁时，他的右手拇指、右手食指和左手第一指腹皮下肿瘤被切除，组织病理学诊断为神经鞘瘤。在随后的几年中，他的右上臂和右手拇指又切除了额外的神经鞘瘤。皮肤科和眼科检查未发现神经纤维瘤病的迹象。不同大小的髓外病变。颅骨病变最多的是C6-C7。不存在前庭神经鞘瘤。NF2 基因（607379）未发现突变。先证者的父亲有糖尿病史，并在大约 35 岁时因沃尔夫-帕金森-怀特综合征（194200）接受了手术。49岁时，他的右手拇指、右手食指和左手第一指腹皮下肿瘤被切除，组织病理学诊断为神经鞘瘤。在随后的几年中，他的右上臂和右手拇指又切除了额外的神经鞘瘤。皮肤科和眼科检查未发现神经纤维瘤病的迹象。不同大小的髓外病变。颅骨病变最多的是C6-C7。不存在前庭神经鞘瘤。NF2 基因（607379）未发现突变。先证者的父亲有糖尿病史，并在大约 35 岁时因沃尔夫-帕金森-怀特综合征（194200）接受了手术。49岁时，他的右手拇指、右手食指和左手第一指腹皮下肿瘤被切除，组织病理学诊断为神经鞘瘤。在随后的几年中，他的右上臂和右手拇指又切除了额外的神经鞘瘤。皮肤科和眼科检查未发现神经纤维瘤病的迹象。先证者的父亲有糖尿病史，并在大约 35 岁时因沃尔夫-帕金森-怀特综合征（194200）接受了手术。49岁时，他的右手拇指、右手食指和左手第一指腹皮下肿瘤被切除，组织病理学诊断为神经鞘瘤。在随后的几年中，他的右上臂和右手拇指又切除了额外的神经鞘瘤。皮肤科和眼科检查未发现神经纤维瘤病的迹象。先证者的父亲有糖尿病史，并在大约 35 岁时因沃尔夫-帕金森-怀特综合征（194200）接受了手术。49岁时，他的右手拇指、右手食指和左手第一指腹皮下肿瘤被切除，组织病理学诊断为神经鞘瘤。在随后的几年中，他的右上臂和右手拇指又切除了额外的神经鞘瘤。皮肤科和眼科检查未发现神经纤维瘤病的迹象。以及他左手的第一个网状空间，经组织病理学诊断为神经鞘瘤。在随后的几年中，他的右上臂和右手拇指又切除了额外的神经鞘瘤。皮肤科和眼科检查未发现神经纤维瘤病的迹象。以及他左手的第一个网状空间，经组织病理学诊断为神经鞘瘤。在随后的几年中，他的右上臂和右手拇指又切除了额外的神经鞘瘤。皮肤科和眼科检查未发现神经纤维瘤病的迹象。

.0006 神经鞘瘤病 1，体细胞
SMARCB1，GLN182TER

Hulsebos 等人在一名女儿患有神经鞘瘤病（SWNTS1; 162091）的男子的神经鞘瘤 DNA 中（2007）鉴定了 SMARCB1 基因外显子 5 中 544C-T 转变的杂合性，该杂合性导致蛋白质过早终止（gln182 到 ter，Q182X）。该突变与种系突变 Q12X（601607.0005）一起被发现。未发现 NF2 基因（607379）突变。

.0007 神经鞘瘤病 1
SMARCB1，14-BP DEL/4-BP INS，NT203

Sestini 等人在 21 名不相关的神经鞘瘤病患者（SWNTS1; 162091）中的 1 名中进行了研究（2008）在 SMARCB1 基因的外显子 2 中发现了从头种系插入/缺失（203delinsTACC），导致移码。来自该患者的三种不同肿瘤显示出相同的突变，但没有其他 SMARCB1 突变；然而，所有 3 个肿瘤均在同一等位基因上显示体细胞 NF2（607379）突变。此外，其中 2 个肿瘤的 SMARCB1 和 NF2 区域杂合性缺失。塞斯蒂尼等人（2008）假设涉及 2 个不同但相关的肿瘤抑制基因 SMARCB1 和 NF2 的 4-hit 机制可能是神经鞘瘤病患者亚群肿瘤发展的基础。

.0008 神经鞘瘤病 1
SMARCB1，7-BP DEL，NT233

Hadfield 等人在患有神经鞘瘤病（SWNTS1; 162091）的家庭受影响成员中（2008）在 SMARCB1 基因的外显子 3 起始处发现了一个杂合的 7-bp 缺失，预计会导致剪接缺陷。这些患者的肿瘤组织显示 SMARCB1 杂合性缺失以及 NF2 双等位基因缺失（607379）。研究结果表明，这 2 个基因中的 4 次命中可能是神经鞘瘤发生所必需的。

.0009 神经鞘瘤病 1
横纹肌瘤易感综合征 1，包括
SMARCB1，2,631-BP DUP

Swensen 等人在患有遗传性神经鞘瘤病（SWNTS1; 162091）且跨越 4 代的家族中受影响的成员中（2009）在染色体 22q11 中发现了杂合种系 2,631 bp 重复，其中包括 SMARCB1 基因的外显子 6。预计该突变将导致蛋白质过早终止。两名携带突变的患者患有恶性横纹肌样瘤（RTPS1；609322），第三名患者被认为患有横纹肌样瘤。两个横纹肌样瘤和几个神经鞘瘤显示 SMARCB1 基因体细胞缺失。

.0010 神经鞘瘤病 1
SMARCB1，GLU31VAL

在患有多发性神经鞘瘤的家庭受影响成员中（SWNTS1；162091），Bacci 等人（2010）在 SMARCB1 基因的外显子 1 中发现了杂合的 92A-T 颠换，导致高度保守的残基中由 glu31 替换为 val（E31V）。计算机分析预测 E31V 突变体会破坏供体剪接位点，RNA 研究显示突变体转录本丢失，表明剪接改变或无义介导的衰变。三名患有神经鞘瘤的个体也出现了多发性脑膜瘤（607174），Bacci 等人（2010）建议应将其视为家族性神经鞘瘤病的一个组成部分。

.0011 神经鞘瘤病 1
SMARCB1，PRO48LEU

Christiaans 等人在患有神经鞘瘤病（SWNTS1; 162091）和多发性脑膜瘤（607174）的 5 名受影响家庭成员中（2011）在 SMARCB1 基因的外显子 2 中发现了一个杂合的 143C-T 转变，导致高度保守的残基中 pro48 到 leu（P48L）的取代。在 100 个对照中未发现该突变。脑膜瘤发生在 34 岁至 56 岁之间，在颅骨中作为轴外病变，在脊髓中作为髓外病变。此外，一名患者出现多发性胸壁和脊髓神经鞘瘤，另一名患者出现前庭神经鞘瘤。可用于研究的四种脑膜瘤均显示 SMARCB1 中正常 C 等位基因的丢失，该等位基因被转录为稳定的 mRNA。这些发现与肿瘤发生的二次打击假说一致。来自同一患者的两种不同脑膜瘤肿瘤的 NF2 基因（607379）也携带 2 种不同的杂合体细胞突变以及 NF2 基因座杂合性缺失。克里斯蒂安斯等人（2011）得出结论，SMARCB1 P48L 突变使携带者易患脑膜瘤。该突变也可能是神经鞘瘤的易感携带者，这意味着脑膜瘤可能是神经鞘瘤病肿瘤谱的一部分，但神经鞘瘤也可能是巧合的发现。NF2 突变的作用尚不确定，但可能有助于涉及 2 个基因的 4 次命中假说（2011）得出结论，SMARCB1 P48L 突变使携带者易患脑膜瘤。该突变也可能是神经鞘瘤的易感携带者，这意味着脑膜瘤可能是神经鞘瘤病肿瘤谱的一部分，但神经鞘瘤也可能是巧合的发现。NF2 突变的作用尚不确定，但可能有助于涉及 2 个基因的 4 次命中假说（2011）得出结论，SMARCB1 P48L 突变使携带者易患脑膜瘤。该突变也可能是神经鞘瘤的易感携带者，这意味着脑膜瘤可能是神经鞘瘤病肿瘤谱的一部分，但神经鞘瘤也可能是巧合的发现。NF2 突变的作用尚不确定，但可能有助于涉及 2 个基因的 4 次命中假说。

范登蒙克霍夫等人（2012）提供了 Christiaans 等人报告的对该家庭的进一步研究（2011）。对 4 个脑膜瘤和 2 个神经鞘瘤的肿瘤组织的重新检查显示，所有肿瘤均具有 SMARCB1 和 NF2 的 LOH，这与含有这 2 个基因的 22 号染色体片段的缺失一致。3 例脑膜瘤和 2 例神经鞘瘤均被发现携带 NF2 基因体细胞突变。因此，在两种肿瘤类型中发现的遗传变化是相同的，并且是 SMARCB1 突变阳性肿瘤的特征：外显子 2 突变的保留、NF2 突变的获得以及两种基因的野生型等位基因的 LOH。此外，van den Munckhof 等人（2012）在这个家族中又鉴定出了 11 个 P48L 突变携带者。这 11 名突变携带者中的 8 名被发现携带 11 个提示颅脑膜瘤的病变和 6 个符合脑膜瘤或神经鞘瘤的脊柱病变。11 例颅脑脑膜瘤中有 9 例（82%）发现于大脑镰。范登蒙克霍夫等人（2012）的结论是，脑膜瘤应包含在神经鞘瘤病肿瘤谱中。

.0012 棺材-虹膜综合征 3
SMARCB1、3-BP DEL、1091AGA

Tsurusaki 等人在 3 名患有 Coffin-Siris 综合征（CSS3; 614608）的患者（患者 4、21 和 22）中进行了研究（2012）在 SMARCB1 基因（1091_1093delAGA）中发现杂合 3-bp 框内缺失，导致赖氨酸 364（lys364del）缺失。2 例突变是从头发生的，而第 3 例则无法获得亲代样本。在 502 条日本对照染色体中均未发现这种突变。

.0013 棺材-虹膜综合征 3
SMARCB1，ARG377HIS

Tsurusaki 等人在患有 Coffin-Siris 综合征（CSS3; 614608）的 11 号患者中（2012）在 SMARCB1 基因的核苷酸 1130 处检测到杂合从头 G 到 A 的转变，导致密码子 377（R377H）处的 arg 到 his 取代。在 500 条日本对照染色体中均未发现这种突变。

.0014 棺材-虹膜综合征 3
SMARCB1，ARG37HIS

Kleefstra 等人在一名患有 Coffin-Siris 综合征（CSS3; 614608）的女孩中（2012）在 SMARCB1 基因的核苷酸 110 处鉴定出从头杂合的 G 到 A 的转变，导致密码子 37（R37H）处的 arg 到 his 的取代。克莱夫斯特拉等人（2012）将这种表型描述为 Kleefstra 综合征谱系障碍（KSS）。新生儿时怀疑患有唐氏综合症。2.5岁时因脑积水需要进行分流，后来由于脑脊液分泌过多而需要进行丛切除术。除了智力障碍和儿童期肌张力低下外，患者还患有短头畸形、面中部发育不全、面容粗糙、距距过远、一字畸形、短鼻、鼻孔前倾、巨舌症、上唇呈帐篷状和丘比特弓形以及短指畸形。