异戊酰辅酶A脱氢酶; IVD

HGNC 批准的基因符号：IVD

细胞遗传学位置：15q15.1 基因组坐标（GRCh38）：15:40,405,795-40,435,947（来自 NCBI）

▼ 说明

异戊酰辅酶A脱氢酶（EC 1.3.99.10）是酰基辅酶A脱氢酶家族的成员，参与亮氨酸的分解代谢。

▼ 克隆与表达

松原等人（1990）从人胎盘 cDNA 文库中分离出 5 个重叠的 IVD cDNA 克隆。推导的 423 个氨基酸的蛋白质分别与人短链和中链酰基辅酶 A 脱氢酶（606885、607008）具有 35.8% 和 31.6% 的序列同一性，与大鼠 IVD 具有 89.6% 的序列同一性。前导序列被确定为整体带正电荷，这是其他核编码线粒体基质酶的典型特征。成熟蛋白的分子量为43 kD。

Matsubara 等人通过对正常人肝脏和成纤维细胞 Poly（A）+ RNA 进行 Northern 印迹分析（1990）发现 3 个大小为 4.6、3.8 和 2.1 kb 的 mRNA 与 IVD cDNA 杂交。2.1 kb mRNA 与 cDNA 大小相匹配，被认为是可翻译的物种。

▼ 基因结构

Parimoo和Tanaka（1993）确定IVD基因含有12个外显子并且在起始密码子上游具有高GC含量。

▼ 测绘

克劳斯等人（1987）在人-啮齿动物体细胞杂交体 DNA 的 Southern 印迹分析中使用用于 IVD 的大鼠 cDNA，并通过原位杂交将 IVD 基因定位到 15q13-q15。

▼ 分子遗传学

Matsubara 等人在来自异戊酸血症患者（243500）的 5 个不同基因型的成纤维细胞系中（1990）发现了 3 种与正常 mRNA 大小相似的 mRNA，表明这些变异在每种情况下都是由于点突变或小缺失造成的。

沃克利等人（1991）确定了 6 类 IVD 缺陷患者。I 类突变体产生的 IVD 前体和成熟蛋白在大小上与正常对应物没有区别。II、III 和 IV 类突变体使 IVD 前体蛋白的大小为 42 kD，而不是正常的 45 kD。随后的处理在 III 类和 IV 类突变体中是正常的，但在 II 类突变体中进行效率低下。V 类突变体无法产生可检测到的 IVD 蛋白。在 I 类突变体中鉴定出两种不同的错义突变（607036.0001；607036.0002）。在 III 类突变体的 cDNA 中，编码区第 1179 位（607036.0003）处的单碱基缺失被鉴定出导致移码，预测会掺入 8 个异常氨基酸，随后出现提前终止密码子。对 V 型突变体扩增的 IVD cDNA 进行测序，未能发现任何异常；该缺陷可能与 IVD mRNA 的翻译有关。沃克利等人（1991）鉴定出一类转录缺陷的 IVD 突变等位基因（VI 型）。

丹尼巴莱等人（2021）生成了 IVD 无效 HEK293T 细胞系，并用含有 IVD cDNA 的载体转染细胞，这些 cDNA 具有在新生儿 IVA 筛查呈阳性的患者中发现的突变。具有 R50P、M329T、R337Q 或 c.1179del394 突变的 IVD 会导致 IVD 蛋白含量和活性降低。具有 A311V、T236I 或 R411Q 突变的 IVD 产生稳定的 IVD 蛋白，但没有酶活性。具有 V174G 突变的 IVD 导致 IVD 含量和活性正常。

▼ 动物模型

在国际小鼠表型联盟（IMPC）创建的 1,751 个敲除等位基因的研究中，Dickinson 等人（2016）发现人类 IVD 小鼠同源物的敲除是纯合致死的（定义为在断奶前筛选至少 28 只幼崽后不存在纯合小鼠）。

▼ 等位基因变异体（7 个精选示例）：

.0001 异戊酸血症，I 型
IVD，LEU13PRO

在一名 I 型异戊酸血症患者（243500）中，Vockley 等人（1991）证明了胸腺嘧啶 125 变为胞嘧啶，预计这会导致成熟 IVD 蛋白第 13 位的亮氨酸被脯氨酸取代。

.0002 异戊酸血症，I 型
IVD，GLY170VAL

在一名 I 型 IVD 缺陷患者（243500）中，Vockley 等人（1991）发现胞嘧啶 596 变为腺嘌呤，预测成熟蛋白 170 位的甘氨酸将被缬氨酸取代。

.0003 异戊酸血症，III 型
IVD，1-BP DEL，1177T

在一名 III 型异戊酸血症患者（243500）中，Vockley 等人（1991）发现在位置 1177 至 1179 处删除了 T 残基三联体中的 1 个。这导致了移码，预测了 8 个异常氨基酸的掺入，随后是过早终止密码子。

.0004 异戊酸血症，II 型
IVD，90-BP DEL，NT145

在来自 II 型 IVD 缺陷患者（243500）的 cDNA 中，Vockley 等人（1992）鉴定了包含碱基 145 至 234 的 90 bp 缺失。该缺失是由 RNA 剪接错误引起的，并预测从成熟 IVD 蛋白的亮氨酸 20 开始的 30 个氨基酸的框内缺失。

.0005 异戊酸血症
IVD、IVS7AS、GA、-1

Vockley 等人在异戊酸血症（243500）患者的成纤维细胞中（2000）在 IVD 基因内含子 7 的 3-prime 末端发现了一个 15 bp 的插入。这种错误剪接是由内含子 7 受体位点中的 G 到 A 突变导致的，将 AG 受体改变为 AA。因此，使用位于外显子 8 上游 15 个核苷酸的内含子 7 中的隐秘剪接受体位点，解释了 cDNA 中的 15 个核苷酸插入。这种插入保持了正确的阅读框。

.0006 异戊酸血症
IVD，ARG21CYS

Vockley 等人在患有异戊酸血症（243500）和 IVD 基因外显子 2 跳跃的患者的成纤维细胞中（2000）在核苷酸 148 处发现了 C 到 T 的转变，导致 arg21 到 cys 的取代。这种突变涉及另一名患者的相同密码子突变，但涉及不同的核苷酸。作者指出，这些错义突变增强了与自然剪接点相邻的预先存在的隐秘剪接受体，并且显然干扰了外显子识别，导致外显子跳跃。

.0007 异戊酸血症
IVD，ALA282VAL

Ensenauer 等人通过对 19 名通过串联质谱新生儿筛查诊断出异戊酸血症（243500）的受试者的 IVD 基因进行分子遗传学分析（2004）发现 47% 的突变等位基因携带反复突变 932C-T（ala282 至 val；A282V）。令人惊讶的是，家庭研究发现 6 名健康的老年同胞具有相同的基因型和 IVA 生化证据。研究结果表明，一种新型的轻度且可能无症状的 IVA 表型经常出现，这对患者管理和咨询具有重大影响。