脉络膜视网膜萎缩，渐进双焦点； PBCR

进行性双焦点脉络膜视网膜萎缩

有证据表明进行性双焦点脉络膜视网膜萎缩（PBCRA）是由 PRDM13 基因（616741）上游 6q16 号染色体上 DNase I（DNASE1; 125505）超敏位点（DHS6S1; 616842）的杂合突变引起。

DHS6S1 杂合突变还可导致北卡罗来纳型黄斑营养不良（MCDR1; 136550），这是一种与 PBCRA 特征重叠的眼部疾病。

▼ 说明

进行性双灶性脉络膜视网膜萎缩（PBCRA）是一种罕见的常染色体显性先天性脉络膜视网膜营养不良。该疾病的特征是进行性黄斑和鼻部视网膜萎缩性病变、眼球震颤、近视和视力差。总是有两个不同的萎缩灶，出生时出现的颞侧灶和生命早期出现的鼻灶。视网膜脱离是该疾病的另一个并发症（Douglas 等，1968；Kelsell 等，1995）。

▼ 临床特征

戈德利等人（1996）检查了来自苏格兰第 5 代大家族的 31 名在世受影响个体中的 15 名，将常染色体显性进行性双焦点脉络膜视网膜萎缩对应到 6q14-q16.2，最初由 Douglas 等人报道（1968）。患者年龄从 4 天到 63 岁不等，视力范围从 20/120 到数手指。视力下降与脉络膜视网膜萎缩程度无关，主观视力随着时间的推移保持稳定。所有患者均表现出粗略的水平眼球震颤，这种振荡会因注视近调节目标而减弱。大多数患者患有近视，其程度与年龄无关。在任何特定年龄，疾病严重程度都有显着差异，这表明进展速度因人而异。戈德利等人。因此，（1996）根据临床特征而不是年龄重新定义了疾病的三个阶段：在第一个阶段，疾病的最早迹象包括中央黄斑中脉络膜视网膜萎缩的大片冲孔区域，即使在 4 日龄时，血管弓内也很明显。视神经头呈垂直卵圆形并堆积。此外，还观察到黄斑外的视网膜异常，有白色沉积物和视网膜色素上皮（RPE）色素沉着过度的区域。在第二阶段，中央黄斑病变延伸到血管弓之外，鼻地理萎缩灶合并成脉络膜视网膜萎缩的白色汇合病变。非萎缩性视网膜中出现明显的白斑和 RPE 色素团块，提示全视网膜疾病，并且患者经常出现闪光幻觉。第三阶段的标志是黄斑和鼻萎缩病变向视盘显着扩张，导致相对完整的视网膜形成狭窄的垂直桥垂直穿过视盘。荧光素血管造影显示萎缩区域缺乏脉络膜灌注。视网膜电图显示明视（视锥）和暗视（视杆）反应显着减弱；视锥细胞闪烁反应严重低于正常且延迟。眼电图测试显示没有光引起的眼电位升高，这与 RPE 和视网膜功能的广泛异常一致。颜色对比度评估显示 protan、deutan 和 tritan 敏感性显着降低。所研究的 15 名患者中有 2 名发生视网膜脱离。作者指出，所有受影响的个体都有严重的黄斑异常，与 MCDR1 不同，MCDR1 中一些个体表现出轻度黄斑疾病。此外，在 3 名受影响的婴儿中观察到鼻部至视盘的 RPE 异常色素沉着和斑点，从而可以将 PBCRA 与幼儿黄斑脉络膜视网膜萎缩的其他原因区分开来。

席尔瓦等人（2019）报道了一个患有 PBCRA 的 3 代法国家庭（GC21086），其中 5 名受影响的成员呈现出与 Godley 等人描述的相同的疾病进展阶段（1996）在一个第五代苏格兰大家庭（GC4059）中。法国患者出生时出现明显的视力障碍、畏光和眼球震颤。在第一阶段，主要病变位于黄斑区，后极部视网膜血管弓内，在中央病变周围逐渐发展出较小的萎缩性病变。在第二阶段，脉络膜视网膜萎缩进展缓慢，视乳头周围区域和最周边保留结构完整的视网膜。在生命的第二个十年后期，出现了第二个较小的脉络膜视网膜萎缩病灶，随着时间的推移，疾病第三阶段的萎缩性病变进一步进展。席尔瓦等人（2019）还报告了一对受影响的母子（家庭GC20008）；母亲表现出北卡罗来纳型视网膜黄斑营养不良（MCDR1；136550）的典型特征，而儿子则患有严重黄斑萎缩并伴有眼球震颤，这是更典型的 PBCRA 特征。3岁时，男孩出现视网膜脱离，需要手术修复。

▼ 测绘

凯尔塞尔等人（1995）对苏格兰邓迪的一个患有进行性双焦点脉络膜视网膜萎缩的 5 代大家庭进行了连锁分析。由于 2 个黄斑营养不良基因已被定位到 6q11-q16.2 区域、Stargardt 疾病-3（600110）和北卡罗来纳型黄斑营养不良（136550），因此他们选择首先将连锁分析集中在该区域。两点连锁分析显示与 6q 上的 9 个微卫星标记存在显着连锁。多点分析得出 D6S249 和 D6S283 之间 6q14-q16.2 区域的最大 lod 得分为 11.8（theta = 0.05）。该区域与北卡罗来纳州黄斑营养不良基因所属的区域重叠。Kelsell 等人发现两种视网膜疾病之间表型的差异范围。然而，（1995）得出的结论是，“每种疾病都有不同的突变机制。” 与 PBCRA 不同，北卡罗来纳州黄斑营养不良是非进行性的，视力往往良好，除非因脉络膜新生血管的存在而并发。

▼ 分子遗传学

通过对 2 个患有 PBCRA 的家族进行全基因组测序，其中包括最初由 Douglas 等人报道的苏格兰家族（GC4059）（1968）和一个法国家庭（GC21068），Silva 等人（2019）鉴定了非编码 DNase1 超敏区域 DHS6S1（616842.0004）内点突变的杂合性，该区域位于 PDRM13 基因转录起始位点上游 7.8 kb 处。这种突变在两个家族中都与疾病完全分离，似乎是在每个家族中孤立出现的。Silva 等人在一对患有 PBCRA 的母子（GC20008 家族）中，已知 MCDR1 相关变异的突变呈阴性（2019）鉴定了 DHS6S1（616842.0005）内点突变的杂合性，该点突变与其他 2 个 PBCRA 家族中存在的变异相距 21 bp。这位母亲比她的儿子受到的影响更轻，

排除研究

在诊断患有 PBCRA 或 MCDR1 的 6q 连锁多代家庭的患者中（136550），以及来自常染色体显性 STGD 家族且分别与 13q 或 6q 上的 STGD2 或 STGD3 基因座无关的单个患者（参见 600110），Gehrig 等人（1998）在 IMPG1（602870）基因中没有发现与疾病相关的突变。