UNC13 同系物 D； UNC13D

UNC13，线虫，D
MUNC13-4的同源物

HGNC 批准的基因符号：UNC13D

细胞遗传学位置：17q25.1 基因组坐标（GRCh38）：17:75,827,225-75,844,404（来自 NCBI）

▼ 克隆与表达

Shirakawa 等人通过共免疫纯化血小板中的 GTP-RAB27A（603868）相互作用蛋白，然后进行序列分析、数据库分析和骨髓 cDNA 文库 PCR（2004）克隆了全长 UNC13D，他们将其称为 MUNC13-4。推导的 1,090 个氨基酸蛋白含有 2 个钙结合 C2 结构域和 2 个 Munc13 同源结构域，但它缺少其他 Munc13 蛋白（例如 UNC13B（605836））中存在的含有佛波酯结合 C1 结构域的 N 末端区域。MUNC13-4 分布在透化血小板中的细胞质和膜部分之间。

Feldmann 等人使用 Northern blot 分析（2003）检测到一个 4.5 kb UNC13D 转录本，该转录本在脾脏、胸腺和外周血白细胞中高度表达。在小肠、前列腺、卵巢和结肠中检测到微弱的表达。RT-PCR 分析显示 UNC13D 在所有检查的造血组织和细胞中高表达。在非造血组织中，UNC13D仅在肺和胎盘中强表达，在脑、心脏、骨骼肌和肾中表达较弱。

▼ 基因功能

免疫突触处溶细胞颗粒内容物的分泌是淋巴细胞细胞毒性所必需的高度调节的过程。该过程需要将含有穿孔素（170280）的裂解颗粒快速转移至靶细胞界面，然后与质膜对接并融合。费尔德曼等人（2003）发现表达的标记UNC13D定位于免疫突触处的细胞毒性颗粒。使用UNC13D缺陷细胞，他们确定UNC13D对于囊泡膜融合之前的溶细胞颗粒分泌的启动步骤至关重要。

白川等人（2004）发现 MUNC13-4 在体外结合 GTP-RAB27A 和 GTP-RAB27B（603869），但不结合其他 GTP 酶，并且在体外测定中它增强了血小板分泌。

▼ 基因结构

费尔德曼等人（2003）确定UNC13D基因包含32个外显子。

▼ 测绘

通过基因组序列分析，Feldmann 等人（2003）将 UNC13D 基因对应到染色体 17q25.1。

▼ 分子遗传学

费尔德曼等人（2003）在噬血细胞性淋巴组织细胞增生症 3（FHL3; 608898）患者中发现了 UNC13D 基因的 6 个突变。他们发现，尽管分泌颗粒极化并与质膜对接，但 UNC13D 缺陷导致溶细胞颗粒胞吐作用有缺陷。

Santoro 等人指出，穿孔素基因（PRF1; 170280）的突变仅占噬血细胞性淋巴组织细胞增多症病例的约 40%（2006）对 30 名患有噬血细胞性淋巴组织细胞增多症且没有 PRF1 突变的先证者的 UNC13D 基因进行了测序。在 15 个家族中，发现了 12 个新突变和 4 个已知突变，分布在整个基因中（参见例如 608897.0001、608897.0006 和 608897.0009）。8个家族的突变为纯合子，7个家族的突变为复合杂合子。

▼ 动物模型

克罗扎特等人（2007）描述了 Jinx，一种 N-乙基-N-亚硝基脲在 C57BL/6 小鼠中诱导的鼠巨细胞病毒（MCMV）易感性突变。他们将 Jinx 突变鉴定为从内含子 26 到外显子 26 的 53 个核苷酸插入 Unc13d 基因，导致插入 20 个氨基酸，然后在氨基酸 859 后提前终止。除了与易感 BALB/c 小鼠中观察到的相比，MCMV 病毒滴度和致死率增加之外，Jinx 小鼠还产生高水平的 Ifng（147570）和 Ifna（147660）/Ifnb（147） 640）感染后，但他们无法杀死自然杀伤（NK）靶细胞。Jinx 小鼠中 NK 和细胞毒性 T 淋巴细胞均未能脱颗粒。Jinx 小鼠对单核细胞增生李斯特菌的易感性并未增加。Jinx 小鼠在感染淋巴细胞性脉络膜脑膜炎病毒（LCMV）后出现 FHL3 样表型，但在感染 MCMV 后则不会出现这种情况。FHL3 样表型的一个例外是，Jinx 小鼠在感染 LCMV 后没有出现中性粒细胞减少，而是出现中性粒细胞增多。克罗扎特等人（2007）得出结论，小鼠中噬血细胞性淋巴组织细胞增多症的发生是有条件的，并提出人类中也可能存在 FHL3 的特定感染触发因素。

Ren 等人使用 Jinx 小鼠分析血小板颗粒的释放和分泌（2010）观察到致密颗粒的释放完全消失，并且α颗粒和溶酶体的活性受损。Jinx 小鼠的血小板聚集减弱，并且 Jinx 小鼠的出血时间延长。通过将重组人 UNC13D 添加到透化的 Jinx 血小板中，可以挽救有缺陷的释放。Unc13d 水平与野生型和 Jinx 杂合小鼠血小板的颗粒释放程度直接相关。任等人（2010）得出结论，UNC13D 是血小板分泌和止血所需的限制因素。

▼ 等位基因变异体（9 个精选示例）：

.0001 噬血细胞淋巴组织细胞增多症，家族性，3
UNC13D，12-BP DEL，NT1822

Feldmann 等人在来自 3 个摩洛哥家庭的家族性噬血细胞性淋巴组织细胞增多症 3（FHL3；608898）患者中（2003）鉴定了 UNC13D 基因外显子 20 内核苷酸 1822 处 12 bp 缺失的纯合性。该突变导致氨基酸 608 至 611 缺失。

Santoro 等人在一名摩洛哥 FHL 患者中进行了研究（2006）鉴定了 UNC13D 基因中 1822del12 突变的纯合性。

.0002 噬血细胞淋巴组织细胞增多症，家族性，3
UNC13D，1-BP DEL，214C

Feldmann 等人在来自巴基斯坦家庭的家族性噬血细胞性淋巴组织细胞增多症 3（FHL3; 608898）患者中（2003）鉴定了 UNC13D 基因外显子 3 中核苷酸 214C 缺失的纯合性，导致密码子 72 后发生移码。

.0003 噬血细胞淋巴组织细胞增多症，家族性，3
UNC13D，1-BP INS，1755T

Feldmann 等人在一名患有家族性噬血细胞性淋巴组织细胞增多症 3（FHL3; 608898）的阿拉伯患者中（2003）鉴定了 UNC13D 基因外显子 20 中核苷酸 1755 处插入 T 的纯合性，导致密码子 586 后发生移码。

.0004 噬血细胞淋巴组织细胞增多症，家族性，3
UNC13D，IVS15DS，GA，+1

Feldmann 等人在一名患有家族性噬血细胞性淋巴组织细胞增多症 3（FHL3; 608898）的法国患者中（2003）鉴定了 UNC13D 基因内含子 15 供体剪接位点的 G 到 A 转变的纯合性，导致密码子 464 后的异常剪接和移码。

.0005 噬血细胞淋巴组织细胞增多症，家族性，3
UNC13D，ARG256TER

Feldmann 等人在来自法国家族的家族性噬血细胞性淋巴组织细胞增多症 3（FHL3；608898）患者中（2003）鉴定了 UNC13D 基因外显子 766 处核苷酸 766 处 C 到 T 转换的复合杂合性，导致 arg256 到 ter（R256X）取代，以及内含子 9（608897.0006）供体剪接位点处 G 到 T 转换，导致密码子 252 后的异常剪接和移码。

.0006 噬血细胞淋巴组织细胞增多症，家族性，3
UNC13D，IVS9DS，GT，+1

Feldmann 等人讨论了 UNC13D 基因中内含子 9 供体剪接位点的 G 到 T 转换，该基因在家族性噬血细胞性淋巴组织细胞增多症 3（FHL3；608898）患者的复合杂合状态下被发现（2003），参见 608897.0005。

Santoro 等人在 3 名无关的意大利 FHL 患者中进行了研究（2006）鉴定了UNC13D基因内含子9中的+1G-T颠换和UNC13D中的另一个突变的复合杂合性（参见例如608897.0009）。

.0007 噬血细胞淋巴组织细胞增多症，家族性，3
UNC13D，LEU403PRO

Zur Stadt 等人在一名患有原发性噬血细胞性淋巴组织细胞增多症（FHL3; 608898）的土耳其患者中（2006）发现 UNC13D 基因中 leu403 到 pro（L403P）突变的纯合性。该家庭是近亲结婚，患者2岁时就被确诊。

.0008 移至 608897.0006

.0009 噬血细胞淋巴组织细胞增多症，家族性，3
UNC13D，PHE857CYS

在一个患有原发性噬血细胞性淋巴组织细胞增多症（FHL3；608898）的意大利家族中，Santoro 等人（2006）鉴定了 UNC13D 基因突变的复合杂合性：外显子 27 中的 2570T-G 颠换，导致 phe857-to-cys（F857C）取代，以及剪接位点突变（608897.0006）。