肌营养不良 - 肌营养不良症（先天性智力发育受损），B 型，1； MDGB1

POMT1 相关先天性肌营养不良症

这种智力发育受损的先天性肌营养不良-肌营养不良症（B1 型；MDDGB1）是由染色体 9q34 上编码 O-甘露糖基转移酶蛋白的 POMT1 基因（607423）的纯合或复合杂合突变引起的。

POMT1 基因突变还可导致更严重的先天性肌营养不良-肌营养不良聚糖病（A1 型；MDDGA1；236670），并伴有脑部和眼部异常（A1 型；MDDGA1；236670），以及不太严重的肢带型肌营养不良-肌营养不良聚糖病（C1 型；MDDGC1；609308）。

▼ 说明

由 α-肌营养不良聚糖（DAG1; 128239）糖基化缺陷导致的先天性肌营养不良症的特征是早期出现肌无力，通常在下床行走之前；精神发育迟滞和轻度大脑异常是可变的（Balci 等人，2005 年；Godfrey 等人，2007 年）。伴或不伴智力发育受损的先天性肌营养不良-肌营养不良症（B 型）代表肌营养不良症谱系的中间范围。它们比伴有脑部和眼部异常的肌营养不良-肌营养不良症（A 型；参见 MDDGA1，236670）、先前指定的 Walker-Warburg 综合征（WWS）或肌眼脑疾病（MEB）严重程度较低，但比肢带型肌营养不良-肌营养不良症（C 型；参见 MDDGC1，609308）更严重。

伴有或不伴有智力发育障碍的先天性肌营养不良症-肌营养不良症（B 型）的遗传异质性

由于 DAG1 糖基化缺陷导致智力发育受损的先天性肌营养不良症具有遗传异质性。另请参见 MDDGB2（613156），由 POMT2 基因（607439）突变引起；MDDGB3（613151），由 POMGNT1 基因（606822）突变引起；MDDGB4（613152），由 FKTN 基因（607440）突变引起；MDDGB5（616612），由 FKRP 基因（606596）突变引起；MDDGB6（608840），由 LARGE 基因（603590）突变引起；MDDGB14（615351），由 GMPPB 基因（615320）突变引起；MDDGB15（618992），由 DPM3 基因（605951）突变引起。

▼ 临床特征

维拉诺瓦等人（2000）报道了来自 3 个家庭的 4 名意大利患者患有常染色体隐性遗传先天性肌营养不良症。De Stefano 等人之前曾报道过其中一名患者（1996）。所有病例的表型都相似，其特征是出生时肌张力低下、与严重精神运动性迟缓相关的关节挛缩、无法行走、小腿和股四头肌显着增大、失语和智力低下。头颅 MRI 显示小脑延髓池增大和小脑发育不全，但没有神经元迁移缺陷的证据。肌肉活检显示与肌营养不良一致的变化，还显示层粘连蛋白 α-2（LAMA2; 156225）轻度至中度减少和层粘连蛋白 α-5（LAMA5; 601033）过度表达。对有 2 名受影响成员的家系进行连锁分析，排除了与染色体 6q22 上的 LAMA2、1p34 上的 MEB（MDDGA3；253280）和 9q31 上的 FCMD（MDDGA4；253800）的连锁。维拉诺瓦等人（2000）指出，Topaloglu 等人报道，来自土耳其近亲家庭的 2 名同胞患有部分 Merosin 缺陷型先天性肌营养不良症（1998）可能患有同样的疾病。

范·雷乌韦克等人（2006）回顾了 Villanova 等人报告的 3 名患者（2000）并报告了另外 2 名无关的 POMT1 相关先天性肌营养不良患者。所有 5 名患者均患有较轻的 Walker-Warburg 综合征，大脑结构异常较轻，除某些病例存在近视外，没有严重的眼部异常。范·雷乌韦克等人（2006）表明这些患者中的一个或两个 POMT1 转录物赋予了残留的酶活性。这些发现扩展了与 POMT1 突变相关的表型谱。

达米科等人（2006）报告了 3 名无血缘关系的儿童患有严重的运动障碍、腿部肥大、小头畸形和智力低下。分别在出生时、2个月和6个月时发病。婴儿时期，所有人都患有肌张力低下，并且运动里程碑严重延迟。其他特征包括面部无力并倾向于张口、轻度巨舌症、下肢僵硬和肥大、挛缩以及血清肌酸激酶升高。骨骼肌活检显示营养不良性变化和 DAG1 缺陷。没有人患有脑部或眼部畸形，并且脑部 MRI 检查结果均正常。贝洛等人（2012）报告了 D'Amico 等人报告的 1 名患者的随访情况（2006），他们在 POMT1 基因中携带复合杂合突变（607423.0013 和 607423.0014）。他患有肌张力低下，运动发育迟缓，无法行走、严重智力低下和自闭症特征。其他特征包括弥漫性肌肉萎缩、脊柱侧凸和小头畸形。肌肉活检显示 DAG 糖基化严重减少。17 岁时，他出现急性呼吸窘迫，心脏评估显示中度左心室功能障碍，与心肌病一致。贝洛等人（2012）报道了另外 2 名患有肢带型肌营养不良症（MDDGC1; 609308）和 POMT1 突变的患者，他们也患上了心肌病，这表明心脏受累可以添加到 POMT1 突变的表型谱中。17 岁时，他出现急性呼吸窘迫，心脏评估显示中度左心室功能障碍，与心肌病一致。贝洛等人（2012）报道了另外 2 名患有肢带型肌营养不良症（MDDGC1; 609308）和 POMT1 突变的患者，他们也患上了心肌病，这表明心脏受累可以添加到 POMT1 突变的表型谱中。17 岁时，他出现急性呼吸窘迫，心脏评估显示中度左心室功能障碍，与心肌病一致。贝洛等人（2012）报道了另外 2 名患有肢带型肌营养不良症（MDDGC1; 609308）和 POMT1 突变的患者，他们也患上了心肌病，这表明心脏受累可以添加到 POMT1 突变的表型谱中。

麦库里等人（2009）报道了 10 名 POMT1 相关先天性肌营养不良症患者。九名患者患有小头畸形、智力低下、血清肌酸激酶升高以及糖基化α-肌营养不良聚糖减少或缺失。大多数人只能坐着。6 名患者脑成像正常，另外 4 名患者有小脑发育不良、脑室周围白质改变和胼胝体变薄。一名患有视网膜营养不良，另一名患有近视。第十名患者只有先天性白内障，没有智力障碍；作者指出，这是有史以来第一位报告患有 POMT1 突变但认知能力正常的患者。

▼ 遗传

van Reeuwijk 等人报告的 MDDGB1 在家庭中的遗传模式（2006）最初由 Villanova 等人提出（2000）与常染色体隐性遗传一致。

▼ 发病机制

Villanova 等人报告称，在来自 1 名受影响患者的培养肌肉细胞中（2000），拉坦齐等人（2000）发现患者细胞的分化率和稳定性与正常对照细胞相当。然而，尽管患者的成肌细胞显示出预期的 80-kD merosin 亚基，但成熟的肌管培养物显示出 60-kD 条带的偏移，表明该疾病的损伤发生在细胞外基质处，这可能会改变肌细胞与基底层的附着。基质金属蛋白酶（MMP）酶谱显示，患者细胞培养物中明胶分解活性随着 MMP1（120353）量的增加而增加，表明参与基底层肌肉细胞的代谢途径的调节发生了改变。

▼ 分子遗传学

Villanova 等人报道了来自 2 个家庭的 3 名患者（2000），范雷乌韦克等人（2006）鉴定了 POMT1 基因中的复合杂合突变（607423.0006-607423.0009）。

D'Amico 等人在 3 名患有严重先天性肌营养不良症的无关患者中进行了研究（2006）鉴定了 POMT1 基因中的复合杂合突变（607423.0010-607423.0014）。没有人有大脑结构异常。