类铁黄蛋白1; HEPHL1

ZYKLOPEN; ZP

HGNC 批准的基因符号：HEPHL1

细胞遗传学位置：11q21 基因组坐标（GRCh38）：11:94,021,354-94,114,208（来自 NCBI）

▼ 说明

HEPHL1 属于多铜亚铁氧化酶（MCF）家族。MCF 蛋白参与多种组织中的铁转运（Chen 等人，2010）。

▼ 克隆与表达

通过搜索 HEPH（300167）同源物的基因组序列，Chen 等人（2010）鉴定出了人类、小鼠和大鼠的 HEPHL1，他们将其称为 zyklopen（ZP），以希腊神话中神秘的单眼钢铁工人 Zyklops 的名字命名，他们帮助 Hyphaestus 铸造众神。ZP 与 HEPH 和 CP（117700）具有显着的同源性，并且与 HEPH 一样，它具有预测的 C 端跨膜片段。RT-PCR检测小鼠心脏、肾脏、胚胎和胎盘中Zp的表达。免疫染色显示成年小鼠脑、肾、睾丸和视网膜中 Zp 蛋白表达；小鼠胚胎的大脑、膀胱、眼睛和棕色脂肪中；以及小鼠胎盘的迷路、倒置卵黄囊和海绵滋养层中。免疫印迹分析显示 Zp 在大鼠胎盘、小鼠乳腺和胚胎中表达。人 ZP 在 BeWo、MCF7 和 T47D 细胞中表达。

▼ 生化特征

通过分子建模，陈等人（2010）发现小鼠 Zp 的 3 维折叠包含 6 个以三角形阵列组织的结构域，其中有 6 个结合的铜离子，类似于 Cp。Cp 的所有 I、II 和 III 型铜结合位点均存在于 Zp 中。三个铜离子在结构域 1 和 6 的界面处形成三核金属单元，而其他 3 个铜离子则组织在结构域 2、4 和 6 中。Zp 也具有预测的铁结合位点。

▼ 测绘

Gross（2019）根据 HEPHL1 序列（GenBank NM_001098672）与基因组序列（GRCh38）的比对，将 HEPHL1 基因对应到染色体 11q21。

▼ 基因功能

Chen 等人使用凝胶内测定法（2010）表明ZP在BeWo细胞中具有对苯二胺氧化酶活性和亚铁氧化酶活性。BeWo 细胞中 ZP 蛋白水平受铜调节。

Sharma 等人使用 ATTM 或 BCS 消耗转染 HEK293 细胞中的铜（2019）证明 HEPHL1 亚铁氧化酶活性依赖于铜。

▼ 分子遗传学

Sharma 等人在一名头发异常、关节松弛和发育迟缓的 5 岁男孩中（HJDD; 261990）（2019）鉴定了 HEPHL1 基因（618455.0001 和 618455.0002）突变的复合杂合性，该基因遗传自未受影响的父母。功能分析表明，每个突变都会导致 HEPHL1 铁氧化酶活性丧失。

▼ 动物模型

Marron 和 Beever（2012）鉴定出 Hephl1 基因外显子 9 中的纯合 1684A-T 颠换，导致 lys562-to-ter（K562X）取代，这是带状加洛韦牛先天性少毛症的原因。

夏尔马等人（2019）生成了 Hephl1 基因敲除小鼠，并观察到所有被切除的小鼠在一生中都表现出短卷曲的胡须。杂合子小鼠不具有卷曲胡须表型。作者表示，对小鼠的全面表征超出了研究范围，但指出突变的成纤维细胞显示铜依赖性酶赖氨酰氧化酶（LOX; 153455）的活性显着降低，概括了患者的发现并暗示了 HEPHL1 的调节。

▼ 等位基因变异体（2 个选定示例）：

.0001 毛发异常、关节松弛和发育迟缓（1 名患者）
HEPHL1、EX5DEL

Sharma 等人在一名头发异常、关节松弛和发育迟缓的 5 岁男孩中（HJDD; 261990）（2019）鉴定了 HEPHL1 基因突变的复合杂合性。第一个是外显子 5 中最后一个核苷酸处的母系遗传 c.1063G-A 转换（c.1063G-A，NM_001098672），尽管编码错义取代（A355T），但预计会破坏剪接位点功能。对源自患者的诱导多能干细胞的 mRNA 进行 RT-PCR 发现，转录物跳过了外显子 5（c.809_1063del），导致 85 个氨基酸（Leu271_Ala355del）框内缺失，其中包括构成结构域 2 内 I 型铜结合位点一部分的 3 个关键残基。第二个突变是父系遗传的 c.3176T-C 转变，导致 met1059-至三（M1059T；618455。0002）在高度保守的残基处进行取代。通过凝胶电泳对转染的 HEK293 细胞进行的分析表明，没有任何突变体具有亚铁氧化酶活性的证据，而野生型 HEPHL1 则观察到了暗示活性亚铁氧化酶的结果。细胞裂解物的比色定量分析证实野生型 HEPHL1 具有显着的亚铁氧化酶活性，但两种突变体均无催化活性。与这些发现一致的是，与对照组相比，患者成纤维细胞的基础铁含量增加，铁蛋白表达增加（参见 134790）。此外，与对照组相比，患者成纤维细胞中具有催化功能的赖氨酰氧化酶（LOX；153455）（一种铜依赖性酶）的水平降低了 37%。

.0002 毛发异常、关节松弛和发育迟缓（1 名患者）
HEPHL1、MET1059THR

讨论 HEPHL1 基因中的 c.3176T-C 转变（c.3176T-C，NM_001098672），导致met1059-to-thr（M1059T）取代，Sharma 等人在毛发异常、关节松弛和发育迟缓（HJDD；261990）患者的复合杂合状态中发现了这种取代（2019），参见 618455.0001。