扩张型心肌病，1I; CMD1I

有证据表明扩张型心肌病 1I（CMD1I）是由染色体 2q35 上编码结蛋白的 DES 基因（125660）杂合突变引起。

有关扩张型心肌病的一般表型描述和遗传异质性的讨论，请参见 CMD1A（115200）。

▼ 临床特征

李等人（1999）研究了一个分离常染色体显性扩张型心肌病的 4 代白人家族。先证者患有心脏肥大和慢性心力衰竭5年以上，左心室射血分数40%，弥漫性运动功能减退。他的儿子患有心脏扩大，左心室射血分数为 45%。先证者的祖父患有慢性心力衰竭20多年，于65岁时去世。先证者还有 3 位堂兄弟姐妹，他们在 15 岁至 37 岁之间去世，死前患有心力衰竭。个体没有骨骼肌受累的症状，也没有临床证据。每个个体的血浆肌酸激酶活性始终在正常范围内。

奥滕等人（2010）报道了一个荷兰家庭，其中的兄弟姐妹及其父亲患有严重的双心室心肌病。姐姐 9 岁时出现完全性房室传导阻滞和缓慢的室性逸搏节律；19 岁时植入起搏器，此时左心房和右心室直径增大。左心室射血分数进行性下降，21岁时心内膜心肌活检显示心肌细胞轻度肥厚，伴有广泛纤维化和局灶性炎症细胞浸润。她患有进行性呼吸困难，28 岁时因心力衰竭去世。她从未抱怨过肌肉无力，也从未进行过神经系统检查。她的哥哥在 17 岁时患有完全房室传导阻滞，并在 19 岁时植入了起搏器，此时他的左右心房扩张，左心室收缩功能正常（射血分数，57%）。心内膜心肌活检显示与他姐姐相同的结果，他的左心室功能逐渐恶化，26 岁时射血分数为 35%。他还出现了心房颤动和低血压，并于 27 岁时去世。他们的父亲 19 岁时被诊断出患有心肌病，20 岁时出现完全房室传导阻滞，21 岁时植入起搏器。他出现进行性疲劳和呼吸困难，并于 31 岁时去世；尸检显示心脏严重增大和扩张，周围广泛纤维化，几乎没有剩余心肌组织。对同胞心肌样本的免疫荧光分析显示结蛋白分布严重破坏：闰盘处未观察到信号；相反，结蛋白形成大的细胞质和核周斑点。

布罗德尔等人（2013）研究了一个分离常染色体显性心肌病和心源性猝死（SCD）的 4 代大家族。这名 34 岁女性先证者表现为心房扑动、房室传导变异和双心房扩张。超声心动图显示左心室收缩功能正常，射血分数为 67%，左心室呈边缘性同心肥厚。她的家族史引人注目，曾有 10 例 SCD，其中 1 名姐妹和 2 名兄弟均在青少年时期死亡；2名堂兄弟姐妹，分别于13岁和30岁时去世；2名堂兄妹，13岁时去世；以及三位姑妈，他们在四五十岁时去世。此外，她的父亲和祖父均因心肌病去世，享年分别为33岁和45岁。鉴于 SCD 家族史，先证者接受了心脏复律除颤器的放置。她没有肌病迹象；没有神经系统检查或骨骼肌研究的报告。

宫本等人（2001）报道了 3 名无关的日本男性患有扩张型心肌病和 DES 基因突变。诊断时的年龄分别为 38 岁、52 岁和 55 ，射血分数范围为 21% 至 30%。这 3 名患者在体格检查中均未显示任何骨骼肌受累的临床证据，并且在肌电图上均未发现血清肌酸激酶水平异常或肌病模式。3 名患者的心脏活检标本显示与扩张型心肌病一致的非特异性组织病理学结果，包括轻度间质纤维化和细胞肥大。对 1 例病例进行结蛋白免疫染色，结果显示结蛋白反应性沉积物，这是结蛋白突变相关性肌病的特征。

▼ 分子遗传学

李等人（1999）使用候选基因方法鉴定了 44 名患有常染色体显性扩张型心肌病的无关先证者的遗传缺陷。在 1 个患有纯心肌病但不伴有骨骼肌病（CMD1I）的家系中，他们在 DES 基因（125660.0005）中发现了杂合的 ile451-to-met 取代。920 条对照染色体中不存在该突变。

Otten 等人在一对患有严重双心室心肌病且无已知骨骼肌病的荷兰兄妹中，他们的 6 个 CMD 相关基因突变呈阴性（2010）鉴定了 DES 基因 R454W 中的错义突变杂合性，而在他们未受影响的母亲中未发现该突变。作者指出，R454W 此前曾在一名患有肥厚性心肌病和骨骼肌病的北非法国散发患者中报道过（Bar 等人，2007 年）；然而，该患者的肌节蛋白基因（MYOT; 604103）也携带 Q74K 变异，该变异被认为是“条件致病性”，因为在正常对照中也发现了这种变异。

Brodehl 等人在一个分离常染色体显性扩张型心肌病和心源性猝死的 4 代大家族的先证者中，11 个 CMD 相关基因和 8 个与致心律失常性右心室心肌病（ARVC；见 107970）相关基因的致病性突变呈阴性（2013）鉴定了 DES 基因中错义突变 A120D 的杂合性。该突变也存在于一位患有埃布斯坦异常（224700）并接受了心脏移植的姑妈身上，以及一位无症状的远房表兄弟身上，后者检查时发现右心房严重扩张；在 6 位未受影响的家庭成员、394 个对照、公开数据库或 NHLBI 外显子组测序项目的 12,500 多个等位基因中均未发现该基因。A120D 变体的体外功能分析，它发生在高度保守的残基处，揭示了严重的内在丝形成缺陷，导致细胞系和分离的重组蛋白的细胞质聚集。该家族中受影响的个体显然没有表现出肌病迹象，但没有神经系统检查或骨骼肌研究的报告。

Brodehl 等人在一名 27 岁的伊朗男子中被诊断患有限制性心肌病，他是表亲父母所生（2019）分析了一组 174 个心肌病相关基因，并鉴定了 DES 基因（Y122H）错义突变的纯合性。超声心动图显示双心房严重扩大，心室大小正常，血流模式受限。此外，由于与三度房室传导阻滞相关的严重心动过缓，他在 22 岁时接受了永久性起搏器的植入。据报道，一位阿姨患有骨骼肌病，但没有心脏受累，但家人无法进行评估。先证者讲述了他在青少年时期就积极参加体育运动的经历。没有神经系统检查或骨骼肌研究的报告。作者指出，Walsh 等人报道了同一密码子（Y122C）的不同突变（2017）一名致心律失常性右心室心肌病（ARVD；参见 107970）患者；没有报道该患者的进一步细节。布罗德尔等人（2019）进行的细胞转染实验表明，Y122H 和 Y122C 突变体均形成严重的聚集体，这与野生型结蛋白观察到的规则中间丝的形成形成鲜明对比。

宫本等人（2001）在 265 名患有 CMD 的日本先证者队列中筛选了 DES 基因的外显子 8，并鉴定了 3 名不相关的男性，他们是先前报告的 I451M 突变的杂合子，而在 259 名对照者中未发现这种突变。与无 I451M 突变的 CMD 患者相比，这 3 名患者诊断时年龄较小，射血分数和缩短分数较低。这 3 名患者在体格检查中均未显示任何骨骼肌受累的临床证据，并且在肌电图上均未发现血清肌酸激酶水平异常或肌病模式。3例均为散发病例；在有父母 DNA 的 1 个家族中，突变被证明是从头产生的。单倍型分析表明，其中两名男子可能有祖先关系。

泰勒等人（2007）分析了 425 名 CMD 先证者的 DES 基因，并在 6 名散发患者中鉴定出 5 个错义突变，其中 3 个可能是致病性的（参见例如 125660.0021）。尽管没有患者进行骨骼肌活检，并且大多数患者没有进行正式的神经系统评估，但没有患者有明显的骨骼肌受累。对 3 种可能的致病突变的功能分析表明，结蛋白丝组装受到严重破坏。