眼耳综合症； OCACS
- 小眼症、小角膜、前段发育不全、白内障、眼部缺损、视网膜色素上皮异常、视杆细胞营养不良和外耳
- Schorderet-Munier-Franceschetti 综合征 异常
有证据表明眼耳综合征（OCACS） 是由染色体 4p16 上的 HMX1 基因（142992） 纯合突变引起的。
▼ 说明
眼耳综合征（OCACS）的特点是复杂的眼部异常，包括先天性白内障、眼前节发育不全、虹膜缺损和早发性视网膜营养不良，以及外耳软骨异常的发育不良耳朵（Gillespie等人，2015年总结）。
▼ 临床特征
Franceschetti 和 Valerio（1945） 描述了一名 3 岁的瑞士女孩，她患有双侧轻度小眼症，伴有类似于角膜硬化的明显角膜混浊，左侧眼压升高，视力仅限于光感知。她的外耳还存在双侧对称异常，其特征是原始的耳屏间切迹和小叶缺损。她6岁的弟弟也患有眼睛和耳朵畸形，包括双侧轻度小眼畸形伴小角膜、鼻下虹膜缺损、前下极白内障和小晶状体眼。眼底看不见，能认出30厘米外的物体。他的耳朵检查结果与他姐姐的相同。兄弟姐妹的听力均正常。他们的母亲患有双侧耳垂轻度对称异常。
施奥德雷特等人（2008） 报告了一个瑞士近亲家庭的 3 名成员存在影响眼睛和外耳的发育缺陷，其中 2 人已被 Franceschetti 和 Valerio（1945） 描述过。他们的先证者，即先前描述的同胞的侄孙，在 2 个月大时出现先天性眼球震颤、双侧小角膜、后粘连、双侧白内障、右眼缺损性小眼畸形、以及由虹膜不完全缺损、右眼基质虹膜囊肿和左眼虹膜角膜粘连组成的前段发育不全。眼底检查发现发育不良的大乳头，让人想起牵牛花综合征（见 120430）、黄斑发育不全和周围鼻下脉络膜视网膜缺损。白内障进展迅速，需要在 11 个月大时进行手术。7岁时的检眼镜检查显示，视网膜色素上皮周围存在异常，赤道处存在脉络膜视网膜萎缩性陷窝，视网膜电图（ERG）显示患者患有视锥细胞营养不良。他的耳朵出现小叶发育不全、耳屏间切迹狭窄以及连接耳轮脚和对耳轮的异常桥，导致耳轮和耳轮完全分离。听力图和前庭功能正常。叔公的复查显示右眼有下脉络膜视网膜缺损，左眼有缺损；姑婆的眼底看不见。其他全身性发现包括叔祖父的上颌牙列有 3 排、隐性脊柱裂、伯祖母的中度颅底扁平症和下颌支短。
吉莱斯皮等人（2015） 描述了来自亚洲近亲家庭的两名表兄弟，年龄分别为 28 个月和 14 ，具有复杂的眼部发育表型和畸形的耳朵。患者I出生时无法睁开眼睛。三天大时，他被发现无法固定和跟随。他患有致密的双侧先天性白内障，需要在 6 周时进行晶状体切除术，当时他被发现双侧微角膜的厚度测量值较高。观察到眼轴短，但眼压正常。他表现出明显的水平眼球震颤和右侧发散性斜视。其他发育异常包括缺损性小眼球伴下虹膜缺损、右眼局部巩膜角膜和左眼后部胚胎毒素。他还患有鼻泪管阻塞。28 个月时患者双眼的 ERG 是对称的，在光适应状态下发育良好，但暗适应显示反应减弱，提示早期视杆细胞功能障碍。当时还注意到周边视力丧失。患者II出生时患有双侧先天性白内障，中央核成分特别致密，双侧小角膜明显。他还患有双侧小眼球，右眼更为严重。4个月大时，他的左眼接受了晶状体切除术，但右眼由于畸形严重而无法手术。其他发育异常包括双侧下虹膜缺损、左后胚胎毒素伴前粘连和右眼巩膜角膜。4岁时，他的视力开始恶化；14岁时，他的 ERG 结果显示，光适应和暗适应反应严重减弱，这与严重的广泛性视网膜营养不良一致。两名患者的耳廓表现均畸形、耳廓低位、耳轮皱缩、外耳道狭窄和小叶缺损。1 名患者的父亲有轻微的外耳异常和明显的双侧后胚胎毒素。
▼ 遗传
Schorderet 等人报道的 OCACS 在家庭中的遗传模式（2008）和吉莱斯皮等人（2015）与常染色体隐性遗传一致。
▼ 测绘
施奥德雷特等人（2008） 在一个患有眼耳综合征的瑞士近亲家庭中进行了纯合性作图，并在染色体 4p16 上确定了一个独特的纯合区域，两侧是 D4S2935 和 D4S391，在 D4S2906 处获得了 3.37 的最大 lod 得分（theta = 0）。SNP 分析将 D4S2935 和 D4S419 之间的纯合间隔减少到小于 10 Mb 的区域。
Gillespie 等人通过对一个近亲亚洲家庭的自合性作图，该家庭的 2 位堂兄弟姐妹患有眼耳综合征（2015） 在 17 号染色体和 4 号染色体上确定了患者血统相同的基因组区域；4 号染色体上的区域包含 HMX1 基因。
▼ 分子遗传学
Schorderet 等人发现，瑞士一个近亲家庭的 3 名患有眼耳综合症的成员患有对应到染色体 4p16 的眼耳综合症（2008） 鉴定了 HMX1 基因（142992.0001） 中 26 bp 缺失的纯合性。先证者的父母存在杂合性缺失，而在超过 250 名种族匹配的对照者或超过 500 名患有各种眼病的患者中未发现这种缺失。
Gillespie 等人通过对来自患有眼耳综合征的亚洲近亲家庭的 2 位表兄弟姐妹的 HMX1 基因进行直接测序，发现了 HMX1 基因（2015） 鉴定了高度保守残基处的错义突变（Q217P; 142992.0002） 的纯合性。其中一位表兄弟姐妹的父母为突变杂合子，但无法获得另一组父母的 DNA。
