热休克 27-KD 蛋白 1； HSPB1

热休克蛋白 27；HSP27

HGNC 批准的基因符号：HSPB1

细胞遗传学位置：7q11.23 基因组坐标（GRCh38）：7:76,302,673-76,304,292（来自 NCBI）

▼ 克隆与表达

热休克蛋白（HSP）属于一大类多肽，即应激蛋白，它们以各种组合形式被诱导以响应环境挑战和发育转变。小（27-kD） HSP 的合成已被证明与耐热性的获得相关。希基等人（1986）克隆了编码 HSP27 的 HeLa 细胞 cDNA。Hickey 等人通过使用 HSP27 cDNA 筛选人类基因组文库（1986）分离了 HSP27 基因组序列。推导的199个氨基酸的HSP27蛋白显示出与哺乳动物α-晶状体蛋白（例如123580）的序列相似性。大约 20% 的残基容易被磷酸化。HSP27 基因在体外转录测定中产生 2.2 kb 的转录物。

卡珀等人（1990）克隆了源自热休克人A549肺癌细胞的HSP27 cDNA。该cDNA编码推导的205个氨基酸的蛋白质，其前193个氨基酸与Hickey等人报道的预测的HSP27蛋白质的前193个氨基酸相同（1986）。卡珀等人（1990）表明这些推导的 HSP27 蛋白的 C 末端差异可能是 DNA 测序伪影的结果。

假基因

希基等人（1986）鉴定了一个加工过的 HSP27 假基因。

▼ 基因结构

希基等人（1986）确定HSP27基因有3个外显子。

▼ 测绘

亨特等人（1997）将小鼠 Hsp25 基因定位到 5 号染色体上与人类 7q 同源的区域。他们还将小鼠 Hsp105 基因定位到 5 号染色体，但表明人类同源基因可能位于 13q，而不是 7 号染色体。

斯托克等人（2003）使用 FISH 将 HSP27 基因定位到 7q11.23。该条带还包含与威廉姆斯综合征（194050）相关的缺失位点。斯托克等人（2003）对先前的 G 带进行了 2 色 FISH，并拍摄了来自 Williams 综合征细胞系和外周血的中期染色体。在6名威廉姆斯综合征患者中，较长的缺失将端粒延伸至经典威廉姆斯综合征缺失区域，他们发现HSP27在端粒上有多个标记，并在3名患者中被删除。他们讨论了HSP27在威廉姆斯综合征认知特征中的可能作用。

▼ 基因功能

新等人（1998）证明 MAPKAPK5（606723）是一种主要的应激激活激酶，可以在体外磷酸化 HSP27。

Wyttenbach 等人使用亨廷顿病（143100）的细胞模型（2002）鉴定 HSP27 是聚谷氨酰胺（polyQ）介导的细胞死亡的抑制剂。与 HSP40（参见 604572）和 HSP70（参见 140550）伴侣相比，HSP27 抑制了 polyQ 死亡，但不抑制 polyQ 聚集。虽然 PolyQ 诱导的细胞死亡是通过抑制线粒体释放细胞色素 c 来减少的，但 HSP27 的保护作用是通过其磷酸化状态调节的，并且与其结合细胞色素 c 的能力无关。然而，突变型亨廷顿蛋白（HTT; 613004）会导致神经元和非神经元细胞中活性氧（ROS）水平升高。ROS 导致细胞死亡，因为还原形式的 N-乙酰基-L-半胱氨酸和谷胱甘肽都抑制了 PolyQ 介导的细胞死亡。HSP27 减少表达突变亨廷顿蛋白的细胞中的 ROS，表明该伴侣可以保护细胞免受氧化应激。作者提出，polyQ 突变可能会诱导 ROS，直接导致细胞死亡，而 HSP27 可能是该过程的拮抗剂。

α-晶状体蛋白亚基α-A（123580）和α-B（123590）各自可以单独或彼此形成寡聚物。Fu和Liang（2002）使用2-混合系统来研究不同类别的晶状体蛋白之间的异质相互作用。他们发现α-A-（或α-B-）和β-B2-（123620）或γ-C-（123680）晶状体蛋白之间存在相互作用，但相互作用的强度是α-A-α-B相互作用的三分之一。HSP27 显示出与 α-B-晶状体蛋白相似的相互作用特性。N端和C端结构域截短突变体的实验表明，N端和C端结构域在α-A-晶状体蛋白自相互作用中都很重要，但只有C端结构域在α-B-晶状体蛋白自相互作用中很重要。

当喂食补充有胆固醇的饮食时，Apoe（107741） -/- 小鼠会出现炎性动脉粥样硬化。雷纳等人（2008）发现，与 Apoe -/- 对照相比，人类 HSP27 的过度表达使 Apoe -/- 雌性小鼠主动脉弓的动脉粥样硬化病变减少了 35%。HSP27 过表达对 Apoe -/- 雄性小鼠的动脉粥样硬化病变没有影响。然而，雄性和雌性 Apoe -/- 小鼠的血清 HSP27 水平与动脉粥样硬化病变面积呈负相关。HSP27 是由培养的人巨噬细胞响应雌激素和乙酰化低密度脂蛋白（acLDL）分泌的。细胞外 HSP27 结合小鼠巨噬细胞上的清道夫受体 SRA（MSR1；153622）并阻止 acLDL 摄取。细胞外 HSP27 还减少 acLDL 诱导的促炎细胞因子 Il1b（147720）的释放，并增加小鼠巨噬细胞抗炎细胞因子 Il10（124092）的释放。Apoe -/- 小鼠巨噬细胞中 HSP27 的过度表达降低了它们的体外粘附和迁移。雷纳等人（2008）得出结论，HSP27 具有动脉粥样硬化保护作用，可能是通过巨噬细胞竞争对致动脉粥样化脂质的摄取或通过减轻炎症来实现的。

德托内尔等人（2010）指出 HSP27 是一种泛素结合蛋白，参与应激条件下某些蛋白质的蛋白酶体降解。他们发现 HSP27 参与蛋白酶体介导的 GATA1（305371）降解，GATA1 是一种指导红细胞增殖但不分化的转录因子。HSP27 的敲低或 GATA1 的过表达抑制了原代培养的人红系细胞和 K562 红白血病细胞系的分化。蛋白酶体抑制剂可减少 HSP27 介导的 GATA1 降解，并且需要通过 p38 MAP 激酶（MAPK14；600289）途径预先对 GATA1 进行乙酰化，并对 HSP27 进行丝氨酸磷酸化。

▼ 分子遗传学

Evgrafov 等人在患有 2F 型轴突腓骨肌萎缩症（CMT2F; 606595）的 2 个家庭的受影响成员和患有远端遗传性运动神经病（HMN2B; 608634）的 4 个家庭的受影响成员中（2004）鉴定了 HSPB1 基因的突变（602195.0001-602195.0004）。

Benndorf 和 Welsh（2004）回顾了热休克蛋白在神经肌肉功能中的作用，其中 2 个基因 HSP22（608014）和 HSP27 的突变与人类神经肌肉疾病的关联表明了这一点。

霍尔登等人（2008）在 25 个常染色体显性远端 HMN 家族中的 4 个家族中，在受影响的成员中鉴定了 HSPB1 基因中的 4 个不同的杂合突变（参见，例如 602195.0001；602195.0007）。另一名常染色体隐性遗传患者被发现有纯合突变（602195.0008）。所有患者均患有主要运动神经病，但没有临床感觉异常。在 90 个 CMT2 家族中未发现 HSPB1 突变。

▼ 动物模型

德伊德瓦勒等人（2011）证明表达 S135F（602195.0001）或 P182L（602195.0004） Hspb1 突变的转基因小鼠出现轴突 CMT 或远端 HMN 的临床和病理特征。突变小鼠出现进行性运动障碍、肌肉力量下降和后爪呈爪状，这些特征在 P182L 小鼠中更为明显，因为 P182L 与 dHMN 表型相关。S135F 突变体表现出感觉异常，而 P182L 突变体小鼠则没有。S135F突变体的感觉丧失与电生理学研究中的感觉振幅降低以及背根神经节细胞中线粒体轴突转移受损有关。两种小鼠突变体在神经活检中均显示远端轴突缺失，并且周围神经中乙酰化 α-微管蛋白（TUBA1A；602529）均减少。

▼ 等位基因变异体（8 个精选示例）：

.0001 Charcot-MARIE-TOOTH 病，轴突，2F 型
神经元病，远端遗传性运动，IIB 型
HSPB1，SER135PHE

Ismailov 等人之前报道过，患有 2F 型腓骨肌萎缩症（606595）的俄罗斯家庭成员中（2001），Evgrafov 等人（2004）在 HSPB1 基因的外显子 2 中发现了 404C-T 转变，导致 ser135 到 phe（S135F）的取代。在来自英国的一个患有远端遗传性运动神经病 IIB（608634）的无关家庭的受影响成员中，作者发现了相同的突变。S135F 突变发生在该蛋白高度保守的 α-晶状体蛋白结构域中。突变蛋白的体外表达导致神经元细胞活力降低和神经丝组装受损。叶夫格拉福夫等人（2004）表明这些缺陷可能是导致轴突过早变性的原因，而轴突变性是 CMT 和 dHMN 的基础。

霍尔登等人（2008）在一个 dHMN2B 大家族的受影响成员中发现了杂合 S135F 突变。平均发病年龄为 21 ，未出现感觉异常。

在培养的小鼠运动神经元中，Zhai 等人（2007）表明，S135F 突变体 HSPB1 的表达导致运动神经元进行性退化，并导致神经丝网络破坏和 NEFL（162280）蛋白聚集。发现这 2 种蛋白质结合在一起，并且 S135F 突变体具有显性效应。类似地，NEFL突变体（例如162280.0003）的表达也导致神经丝网络的破坏和NEFL的聚集，而野生型HSPB1诱导NEFL聚集的逆转。翟等人（2007）表明，NEFL 聚集导致的神经丝网络破坏是 CMT2E（607684）和 CMT2F 运动神经元变性的常见触发事件。

.0002 神经病，远端遗传性运动，IIB 型
腓骨肌病，轴突，2F 型，包括
HSPB1、ARG127TRP

在患有远端遗传性运动神经病 IIB（608634）的比利时家庭成员中，Evgrafov 等人（2004）鉴定了 HSPB1 基因外显子 2 中的杂合 379C-T 转变，导致 arg127 到 trp（R127W）取代。该突变发生在该蛋白质高度保守的α-晶状体蛋白结构域中。

Tang 等人在 4 个患有迟发性腓骨肌萎缩症 2F 型（606595）的中国汉族家庭的受影响成员中（2005）鉴定了 R127W 取代的杂合性。单倍型分析表明存在创始人效应。来自不同家庭的三名突变携带者，年龄从 23 岁到 37 岁不等，没有症状，可能反映了年龄依赖性外显率。

.0003 神经病，远端遗传性运动，IIB 型
HSPB1，THR151ILE

在患有远端遗传性运动神经病 IIB（608634）的克罗地亚家庭成员中，Evgrafov 等人（2004）鉴定了 HSPB1 基因外显子 2 中的 452C-T 转变，导致 thr151 到 ile（T151I）取代。该突变发生在该蛋白质高度保守的α-晶状体蛋白结构域中。

.0004 神经病，远端遗传性运动，IIB 型
HSPB1，PRO182LEU

在患有远端遗传性运动神经病 IIB（608634）的奥地利家庭的受影响成员中，Evgrafov 等人（2004）在 HSPB1 基因的外显子 3 中发现了 545C-T 转变，导致 pro182 到 leu（P182L）的取代。突变发生在蛋白质的可变 C 末端尾部。

通过体外功能表达研究，Ackerley 等人（2006）表明，在小鼠原代皮质细胞中，P182L 突变蛋白形成聚集体，并且与野生型蛋白不同，无法沿着神经元过程转运。突变体和野生型蛋白的共表达导致野生型蛋白被隔离到突变体聚集体中。突变体 HSPB1 还破坏细胞内神经丝的形成，并破坏特定细胞货物的转移，例如 p150 dynactin（DCTN1; 601143），但不破坏线粒体。

.0005 腓骨肌萎缩症，轴突，2F 型
HSPB1，ARG136TRP

Evgrafov 等人在患有 2F 型腓骨肌萎缩症（606595）的比利时家庭受影响成员中（2004）在 HSPB1 基因的外显子 2 中发现了 406C-T 转变，导致 arg136 到 trp（R136W）的取代。该突变发生在该蛋白质高度保守的α-晶状体蛋白结构域中。

.0006 神经病，远端遗传性运动，IIB 型
HSPB1，PRO182SER

Kijima 等人在一名患有 HMN2B 的日本患者（608634）中（2005）鉴定了 HSBP1 基因外显子 3 中 544C-T 转变的杂合性，导致 pro182 到 Ser（P182S）的取代。在他的父母或哥哥或 100 条对照染色体中均未检测到该突变。

.0007 神经病，远端遗传性运动，IIB 型
HSPB1，ARG140GLY

在来自患有 HMN2B（608634）的印度家庭的受影响个体中，Houlden 等人（2008）鉴定了 HSPB1 基因外显子 2 中的杂合 418C-G 颠换，导致 α-晶状体蛋白结构域中的 arg140 到甘氨酸（R140G）取代。该家族平均发病年龄为29，父子均患有远端运动神经病，无感觉异常。另外两名散发性 HMN2B 的印度患者也被发现携带 R140G 突变。

.0008 神经病，远端遗传运动，IIB 型，常染色体隐性
HSPB1，LEU99MET

Houlden 等人在一名患有远端 HMN2B（608634）的近亲父母出生的巴基斯坦患者中（2008）鉴定了 HSPB1 基因外显子 1 中的纯合 295C-A 颠换，导致 α-晶状体蛋白结构域中由 leu99 替换为 met（L99M）。他在 37 岁时出现行走困难，并出现远端肌肉无力和萎缩，无感觉受累。该患者未受影响的母亲和姐妹的突变是杂合的，这表明它可能以剂量依赖性方式起作用。这是首次报道 HSPB1 突变常染色体隐性遗传。该突变发生在保守残基中，在 220 个对照中未发现。