梅德尼克综合症; MEDNIK

智力发育受损、肠病、耳聋、周围神经病、鱼鳞病和角皮病
智力低下、肠病、耳聋、周围神经病、鱼鳞病和角皮病
变异性红角化症 3; EKV3
变异性红角化病，卡穆拉斯卡型

有证据表明 MEDNIK 综合征（MEDNIK）是由染色体 7q22 上的 AP1S1 基因（603531）纯合突变引起。

AP1B1 基因（600157）突变会导致具有重叠特征的疾病（KIDAR; 242150）。

▼ 说明

MEDNIK 综合征是一种严重的多系统疾病，其特征是智力发育受损、肠病、耳聋、周围神经病、鱼鳞病和角化病（Montpetit 等人总结，2008 年）。

MEDNIK 患者表现出明显的畸形特征，包括前额高、睑裂上斜、鼻梁凹陷、耳朵位置低，以及生长迟缓和中度至重度智力低下，影像学上伴有脑萎缩。其他特征包括感音神经性耳聋、先天性腹泻肠病、与肝病相关的铜代谢异常、鱼鳞病、角化过度和红皮病。在成年患者中也观察到周围神经病变（Martinelli 等，2013）。

MEDNIK 综合征与 CEDNIK 综合征（609528）表现出相似的表型。

▼ 临床特征

变异性红斑角化症（EKV; 133200）是一种先天性皮肤病，会导致角化过度和大小、形状和持续时间各异的红斑。来自魁北克省卡穆拉斯卡地区的 3 个家庭的 5 名儿童中，Saba 等人（2005）描述了一种非典型形式的多变红斑角化症，他们将其命名为多变红斑角化症-3（Kamouraska 型）并用 EKV3 表示。这种形式类似于 Beare 等人之前描述的疾病（1972）包括感音神经性耳聋、周围神经病和精神运动迟缓；然而，除了这些症状之外，卡穆拉斯卡患者还患有先天性腹泻、超长链脂肪酸（VLCFA）升高以及隐性遗传模式。其中两名儿童因严重先天性腹泻而早年死亡。

蒙佩蒂特等人（2008）重新研究了 Saba 等人报告的患者（2005）并发现了另一个来自魁北克的家庭患有这种疾病。特征包括高额头伴上斜睑裂、先天性感音神经性耳聋、精神运动性迟缓和智力低下、周围神经病、张力减退和鱼鳞病样红皮病。胃肠道问题包括严重腹泻（导致 4 名患者在婴儿期死亡）、肝纤维化、肝硬化和胆汁淤积。两名患者患有白内障。

马蒂内利等人（2013）回顾性评估了来自 Kamouraska 队列的 5 名法裔加拿大患者的铜相关代谢物和肝功能，该队列最初由 Saba 等人描述（2005）和 Montpetit 等人（2008）。所有患者均证实存在铜代谢紊乱和肝病。对患者成纤维细胞的研究显示，铜的掺入和保留异常，铜依赖性酶细胞色素 c 氧化酶（参见 516030）和铜/锌超氧化物歧化酶（SOD1；147450）的表达减少，以及 ATP7A 的细胞内转移异常（300011）。

马蒂内利等人（2013）报道了一名 8 岁女孩，其父母为西班牙系犹太人近亲，患有交替性腹泻和便秘、感染、皮肤红斑、复发性静脉血栓、肌张力低下以及从婴儿期起的生长和精神运动迟缓。她后来被诊断出患有感音神经性听力损失、色素沉着不足和皮肤松弛、鱼鳞病和肝肿大。实验室检查显示转氨酶间歇性升高、总胆汁酸升高、血清铜和铜蓝蛋白降低、血清游离铜水平升高以及尿铜排泄增加。其他实验室异常包括血液和尿液中乳酸增加、血浆丙氨酸增加以及血浆极长链脂肪酸临界升高。2岁时进行的肝脏活检发现铜含量增加。

因塞克等人（2018）报告了一名土耳其近亲父母所生的 10 岁女孩患有婴儿期腹泻、反复感染、鱼鳞病、耳聋、肌张力低下、进行性生长迟缓和智力发育严重受损。10岁时体检显示全身皮肤干燥、红斑和鱼鳞病样角化过度斑。她患有肌张力低下、深部腱反射活跃、下肢肌肉无力等症状。血清铜和铜蓝蛋白水平降低，血浆极长链脂肪酸异常。核磁共振检查显示脑萎缩。

▼ 遗传

Saba 等人报告的 MEDNIK 在家庭中的遗传模式（2005）和 Montpetit 等人（2008）与常染色体隐性遗传一致。

▼ 测绘

Saba 等人通过对来自魁北克省 Kamouraska 地区的 3 个具有非典型 EKV 形式的家族进行纯合性作图（2005）排除1号染色体上的GJB3（603324）作为候选基因；同样的方法在 7 号染色体上发现了一个大区域，该区域在所有受影响的个体中都具有相同的血统，但在未受影响的一级亲属中则不然。分配范围缩小到染色体 7q22 的 6.8 Mb 区域，包含大约 100 个基因，其中之一是 CX31.3（GJC3；611925）。GJC3 基因的 2 个已知编码外显子的测序显示没有突变。

蒙佩蒂特等人（2008）鉴定了来自魁北克的另一个家族，其表型与 Saba 等人描述的相似（2005）。连锁分析将 D7S2539 和 D7S518 之间的关键区域细化为 5.3 Mb。

▼ 分子遗传学

在来自 4 个患有 MEDNIK 的家庭的受影响成员中，Montpetit 等人（2008）在 AP1S1 基因（603531.0001）中鉴定出相同的纯合剪接位点突变。通过连锁分析和候选基因测序来鉴定突变。预计该突变会导致功能丧失的截短蛋白，但也产生了少量框内缺失的 AP1S1 蛋白，这可能贡献了一些残余活性。斑马鱼 Ap1s1 基因的敲低会导致皮肤和神经系统缺陷。AP1S1 基因参与细胞器之间的蛋白质转移。

一名 8 岁女孩，父母为西班牙系犹太血亲，与 MEDNIK、Martinelli 等人出生（2013）鉴定了 AP1S1 基因（603531.0002）外显子 4 的 G 串（核苷酸 356-365）内 1 bp 插入 G 的纯合性。一名 10 岁女孩，父母是土耳其近亲，与 MEDNIK、Incecik 等人一起出生（2018）将该突变鉴定为核苷酸 364 处的重复（c.364dupG）。马蒂内利等人（2013）通过全外显子组测序发现了该突变，Incecik 等人（2018）通过靶向基因测序发现了它。该突变在两个家族中都与该疾病分离。马蒂内利等人（2013）发现患者的成纤维细胞 AP1S1 mRNA 表达减少了 80 倍，并且 AP1S1 蛋白表达缺失。

▼ 临床管理

马蒂内利等人（2013）使用醋酸锌治疗治疗了一名 MEDNIK 患者，该患者血清铜和铜蓝蛋白降低，血清游离铜水平升高，尿铜排泄增加，肝铜升高。经过治疗，患者的肝铜、血清游离铜、尿铜、血乳酸和总胆汁酸减少，铜蓝蛋白增加。醋酸锌治疗后智商也有所提高。

▼ 群体遗传学

Saba 等人报告的所有 3 个患有 MEDNIK 的家庭（2005）很可能有共同的祖先，因为他们生活在一个相对孤立的人群中，这些人群是法国血统的创始人的后裔，这些创始人在 17 世纪和 18 世纪定居在魁北克市下游的圣劳伦斯河以南。

▼ 历史

请参阅 606945.0002，了解居住在魁北克省卡穆拉斯卡地区的个体中发现的另一种疾病。