蜡样脂褐质沉积症，神经元，7； CLN7

神经元蜡样质脂褐质沉积症 7（CLN7）是由 MFSD8 基因（611124）的纯合或复合杂合突变引起，该基因编码染色体 4q28 上的假定溶酶体转运蛋白。

▼ 说明

神经元蜡样质脂褐质沉积症（NCL，或 CLN）是一组临床和遗传上异质性的神经退行性疾病，其特征是细胞内以不同的超微结构模式积累自发荧光脂色素储存材料（Mole 等人总结，2005）。

有关 CLN 遗传异质性的一般表型描述和讨论，请参阅 CLN1（256730）。

▼ 临床特征

托普库等人（2004）报道了 28 名土耳其患者中的 17 名存在所谓的土耳其变异型晚期婴儿 CLN。大多数家庭都是近亲结婚。发病时的平均年龄为 5.1 岁（范围为 2 至 7 岁），癫痫发作或运动障碍是最常见的症状。随着病情进展，出现精神退行、肌阵挛、言语障碍、视力丧失和人格障碍，大多数患者在发病后2年内无法行走。土耳其变种与 CLN2 和 CLN3 的区别特征包括癫痫发作更严重、淋巴细胞电子显微镜检查中存在浓缩指纹图谱以及缺乏空泡淋巴细胞。

摩尔等人（2005）指出 CLN7 的临床表型被认为与土耳其 CLN8 患者（600143）相同。

斯托格曼等人（2009）报道了一个埃及近亲家庭，其中 5 名成员患有晚期婴儿 CLN。平均发病年龄为 5 ，所有患者均出现癫痫发作，包括复杂部分性、继发性全身强直阵挛和肌阵挛性抽搐。在癫痫发作大约一年后，所有患者都表现出逐渐恶化和精神运动技能丧失。三名患者表现出攻击性行为、记忆障碍和语言异常，并严重丧失言语功能。这种疾病是进行性的，运动障碍最终导致坐立和行走残疾，最终导致卧床不起。两名患者于 13 岁时死亡。一名患者出现锥体外系体征，包括轴强直、开始运动时犹豫和粗姿势性震颤，还表现出额部表现，包括双侧积极抓握、张力不全和积极的口鼻反射。所有患者均未出现视力障碍。皮肤活检无法提供信息，可能是由于缺乏适当的采样。

阿尔达梅什等人（2009）报道了一个沙特近亲家庭，其中 3 人患有变异型晚期婴儿期 NCL。先证者在 6 岁时视力不佳，1 年后出现局灶性癫痫发作并继发全身性癫痫。7.5 岁时，他的视力恶化至失明，认知功能也不断下降。10 岁时，他的语言交流能力极差，并患有色素性视网膜炎。结膜活检未发现 NCL 超微结构沉积的证据。脑部MRI显示萎缩性改变，枕叶较多。一名 14 岁的兄弟和一名 18 岁同父异母的姐妹有类似的表现，在 7 岁左右开始视力不佳，随后发展为失明、癫痫发作和认知能力下降。这位14岁的弟弟病情进展迅速，从11岁起就处于植物人状态。这位 18 岁的同父异母姐妹与指示病例相比，认知功能明显受损，并且有顽固性癫痫发作。她的脑电图显示弥漫性减慢，伴有频繁的多灶性锐波。阿尔达梅什等人（2009）评论说，该家族的表型与其他患有这种形式 CLN 的患者的表型相似。

临床变异性

库西等人（2009）报道了一位患有 CLN7 迁延病程的荷兰患者。患者 11 岁时出现视力障碍。他在二十多岁的时候出现了运动障碍和癫痫发作，随后在三十多岁时出现了精神和语言退化，并在 39 岁时丧失了孤立行走能力。遗传分析发现了 MFSD8 基因（A157P; 611124.0007）中的纯合突变，导致中性非极性丙氨酸被中性非极性脯氨酸取代。库西等人（2009）推测突变对氨基酸取代的轻微影响可能导致该患者的疾病发病较晚且病程较轻。重要的是，CLN 发病较晚的患者仍应被认为存在 MFSD8 基因突变。

▼ 临床管理

金等人（2019）报道了患者特异性反义寡核苷酸（ASO）药物 milasen 的开发和使用，用于治疗 CLN7 患者。从诊断到开始治疗只用了不到一年的时间，在此期间患者的技能不断丧失。然而，在开始鞘内注射递增剂量的 ASO 后，患者癫痫发作的频率和持续时间有所减少。没有明显的不良事件。这项研究为快速开发患者定制治疗提供了模板并展示了其可行性。

▼ 测绘

惠勒等人（1999）将一组患有所谓土耳其变异型迟发性婴儿 CLN 的患者称为 CLN7。尽管其中一些患者被发现携带 CLN8（607837）或 CLN6（606725）基因突变，但其他土耳其患者的潜在分子缺陷尚未确定。兰塔等人（2004）和 Siintola 等人（2005）从所有已知的 CLN 位点（包括 CLN8）中排除了 7 个患有晚发婴儿 CLN 的土耳其家庭；Topcu 等人之前曾报道过这些患者（2004）。西因托拉等人（2005）的结论是，这些土耳其家族可能仍然代表一个独特的遗传实体，CLN7。

西因托拉等人（2007）使用 SNP 标记和纯合性图谱对 9 个土耳其家族进行了全基因组扫描，其中包括 Topcu 等人报告的家族（2004）和 1 个与任何已知 NCL 基因座无关的印度家庭，将一个变异的婴儿晚期发病 NCL（vLINCL）基因座定位到 5 个家庭的染色体 4q28.1-q28.2。

▼ 分子遗传学

Topcu 等人报道了 6 个患有 vLINCL 的家庭，其中 5 个是土耳其家庭（2004），Siintola 等人（2007）鉴定了MFSD8基因中的6种不同突变（参见例如611124.0001-611124.0003和611124.0010）。MFSD8 属于转运蛋白的主要促进子超家族，广泛表达，具有多种选择性剪接变体。与之前报道的大多数 NCL 蛋白一样，MFSD8 主要定位于溶酶体区室。基因组扫描数据分析表明，其余 5 个家族中至少还存在 3 个基因，进一步证实了 LINCL 的巨大遗传异质性。

Stogmann 等人在患有 CLN7 的埃及近亲家庭受影响的个体中（2009）鉴定了 MFSD8 基因中的纯合突变（611124.0004）。

Aldahmesh 等人发现 3 名患有 CLN7 的沙特近亲家庭受影响个体（2009）鉴定了 MFSD8 基因中的纯合突变（P412L; 611124.0005）。

Kousi 等人对来自 75 个婴儿晚期发病 CLN 家庭的 80 名患者中的 32 名进行了研究（2009）鉴定了 MFSD8 基因中的 10 个突变，其中包括 8 个新突变（参见例如 611124.0006-611124.0007）。尽管大多数患者是土耳其裔，但许多患者来自其他地区，包括印度、荷兰、意大利和捷克共和国。表型大多是同质的，发病时间为 1.5 至 5 年，出现发育退化、癫痫发作、精神和运动退化、言语障碍、共济失调、视力障碍和肌阵挛。大多数突变都是私人的，只在一个家庭中发现。然而，来自 35 个婴儿期晚期 CLN 发病的土耳其患者的所有已知 CLN 基因座均被排除，表明遗传异质性。

Aiello 等人发现，23 名婴儿晚期发病的 CLN 儿童中有 9 名（39%），其中 22 名来自意大利，1 名来自法国东南部，他们的已知 CLN 相关基因突变呈阴性（2009）鉴定了MFSD8中致病性突变的纯合性或复合杂合性（参见例如611124.0001、611124.0009和611124.0011-611124.0012）。突变阳性患者的特点是早期精神运动退化和癫痫发作，9名患者中有7人在发病后3至4年内出现精神退化、人格障碍和言语障碍，4人在2年内无法孤立行走。Aiello 等人在其中 14 名患者中（2009）发现任何已知的 CLN 致病基因均未发现突变，这表明 vLINCL 存在进一步的遗传异质性。

▼ 群体遗传学

库西等人（2009）在来自前捷克斯洛伐克 12 个 CLN7 家族的 14 名罗姆患者中发现了 MFSD8 基因纯合突变（T294K; 611124.0006）。该表型的特点是婴儿晚期发病、发育退化、癫痫发作、视力障碍和共济失调。单倍型分析与创始人效应一致。

▼ 动物模型

阿什维尼等人（2016）对来自日本、意大利和英国的 4 只不相关的客户拥有的吉娃娃狗进行了神经系统评估，这些狗表现出与 NCL 诊断一致的进行性神经系统体征。死后检查脑组织，在某些情况下还检查视网膜和心脏组织是否存在 NCL 特征的溶酶体储存体。受影响的狗在大脑、视网膜和心脏中表现出大量自发荧光溶酶体储存体积累，并伴有脑萎缩和视网膜变性。对这些狗进行了筛查，以确定是否存在已知的犬 NCL 突变，这些突变已在多种狗品种中报道过。所有 4 只狗的 MFSD8 单碱基对缺失（c.843delT）均为纯合子，该缺失先前与一只中国冠毛犬和 2 只受影响的苏格兰同窝吉娃娃犬的 NCL 相关。这些狗在已知导致不同形式的犬类 NCL 的其他基因位点上的正常等位基因都是纯合的。MFSD8 c.843delT 突变在 57 只临床正常或患有不相关疾病的吉娃娃狗或代表 186 个其他品种的 1761 只未受影响的狗中不存在。基于这些数据 Ashwini 等人（2016）认为几乎可以肯定 MFSD8 c.843delT 突变是吉娃娃 NCL 的原因。由于这种疾病发生在相距遥远的地理位置或来自同一国家的无关狗身上，因此突变等位基因很可能在吉娃娃犬中广泛遗传。阿什维尼等人。