布朗-维亚莱托-范拉尔综合征 2； BVVLS2

核黄素转运蛋白缺乏症，2 型；RTD2

Brown-Vialetto-Van Laere 综合征 2（BVVLS2）是由染色体 8q24 上的 SLC52A2 基因（607882）纯合或复合杂合突变引起的。

▼ 说明

Brown-Vialetto-Van Laere 综合征 2（BVVLS2）是一种常染色体隐性遗传进行性神经系统疾病，其特征是儿童早期发病的感音神经性耳聋、延髓功能障碍、严重弥漫性肌无力以及上下肢和轴肌萎缩，导致呼吸功能不全。有些患者可能会失去孤立行走能力。由于它是由核黄素代谢缺陷引起的，因此一些患者可能会受益于高剂量核黄素补充剂（Johnson 等人，2012 年总结；Foley 等人，2014 年总结）。

有关 Brown-Vialetto-Van Laere 综合征遗传异质性的讨论，请参阅 BVVLS1（211530）。

▼ 临床特征

梅加巴恩等人（2000）报道了一个近亲黎巴嫩大家庭，有 4 名患者，其中 3 名男性和 1 名女性，具有严重的 Brown-Vialetto-Van Laere 综合征特征。先证者在2.5岁左右之前表现出正常的儿童早期发育，随后他出现了逐渐异常的听力和行走能力。8 岁时体检显示重度耳聋，脑干听觉诱发电位缺失、舌肌颤动、延髓功能障碍、脊柱侧弯、中轴和肢体张力减退，几乎没有自发运动。他的颈部严重无力，无法抬起头部，四肢近端和远端无力和萎缩，手呈爪状。深部腱反射和足底反应不存在。智力看起来很正常。11岁时，他因呼吸衰竭去世。他的弟弟也受到同样的影响，还出现面瘫、眼睛无法紧闭、瞳孔反射缺失、呕吐反射差等症状，这表明有多处脑神经异常。肌电图呈神经源性，伴有颤动活动。7岁时突然去世。据报道，男孩的妹妹也受到影响，但在 4 岁时去世。一位男性表弟的肌无力症状稍轻，并且在 3.5 岁时发病稍晚，但也表现出耳聋和弥漫性肌无力和萎缩。

约翰逊等人（2012）报道了一名患有 BVVLS2 的 11 岁苏格兰女孩。她在 18 个月大时出现共济失调步态。6 岁时，她出现手指无力，并在几周内迅速发展为严重的上肢无力。她还出现了双侧感音神经性听力损失。7岁时，由于轴向肌张力减退和虚弱，她只能坐在轮椅上，但由于下肢保持力量，她可以在支撑下行走。其他特征包括视神经萎缩、睡眠通气不足和严重的轴突感觉运动神经病。代谢测试显示肉碱缺乏的证据和提示 MADD 的尿有机酸谱（231680）。高剂量核黄素治疗使她的酰基肉碱和尿有机酸浓度正常化。

哈克等人（2012）报道了一名患有 BVVLS2 的女孩。在正常的精神运动发育后，她在 3 岁时出现听力障碍、笨拙、共济失调导致的行走障碍和垂直眼球震颤。她还出现了进行性视神经萎缩，伴有视力障碍和攻击行为。神经学研究显示下肢反射缺失和轴突感觉神经病变。她从5岁起就只能坐在轮椅上。5.5 岁时，她出现右侧面神经麻痹和舌头萎缩伴肌束震颤。实验室分析显示，几种酰基肉碱和羟基酰基肉碱的含量有所增加；然而，血浆核黄素正常。口服核黄素补充剂治疗可改善精细运动技能和辅助步态，

西科莱拉等人（2013）报道了一名患有严重早发性 BVVLS2 的男孩。他早期精神运动发育正常，12 个月大时开始走路。2岁时，他出现进行性发声困难和运动不耐受，伴有呼吸困难和发绀。后来他出现感音神经性听力损失、视力下降、肩部和轴向肌肉无力、驼背、手部肌肉萎缩和无力，以及足下垂行走困难。这种疾病进展迅速；3岁时，他因急性呼吸衰竭住院并死亡。

弗利等人（2014）报道了来自13个家庭的18名患者经基因分析证实患有BVVLS2。约翰逊等人此前曾报道过其中一名患者（2012）。最常见的症状是共济失调步态，据报道，18 名患者中有 9 名（50%）继发于进行性感觉神经病变。症状发作于儿童期，但在 7 个月（眼球震颤）和 8 岁（共济失调步态）之间有所不同。大多数（93%）患者患有视神经萎缩，并且全部患有感音神经性听力损失。其他特征包括舌肌颤动、呼吸窘迫、快速进展的上肢无力、颈部肌肉无力和反射消失。尽管视力和听力有明显障碍，但所有人的认知能力均正常。17 名接受测试的患者中有 10 名（59%）的酰基肉碱谱异常。

戈尔琴科等人（2019）报道了一名患有 BVVLS2 的 35 岁瑞典男性，他患有感觉性共济失调、严重听力和视力丧失、伴有本体感觉困难的多发性神经病、构音障碍和深部腱反射减弱。他的发育一直正常，直到 3 岁时出现听力损失。4岁时开始出现渐进性视力丧失并伴有双侧视神经萎缩。他的平衡和门异常在童年时就出现并逐渐发展。神经造影研究显示感觉纤维的振幅降低。

▼ 临床管理

弗利等人（2014）发现，经遗传分析证实，高剂量核黄素对 BVVLS2 患者产生了显着且持续的临床和生化改善。详细报告了两名患者：一名儿童在 22 个月大时就诊，立即开始接受核黄素治疗，一个月内出现良好反应；一名患者（Johnson et al., 2012）在 10 岁时开始接受核黄素治疗，并在 3 个月内出现良好反应。

戈尔琴科等人（2019）报告了一名患有 BVVLS2 的 35 岁男性对间隔口服给药的血浆核黄素水平的反应。最初，口服核黄素，剂量为 500 mg，每日 3 次。在这种给药方案中，血浆核黄素水平在早上第一时间较低，在摄入后 4 小时内上升，然后逐渐下降。随后，核黄素给药剂量改为 250 mg，每天 6 次，这使得血浆水平更加稳定，并导致计算得出的 24 小时内血浆核黄素水平提高了 27%。开始每天 6 次给药一年后，患者的步态、坐姿稳定性和交替手部运动略有改善。患者的视力也略有改善，色觉几乎正常，并改善了中央暗点的周边视力。戈尔琴科等人（2019）的结论是，与 BVVLS2 中的其他核黄素给药方案相比，他们的方法并未证明每天 6 次核黄素给药的临床效果有所改善，但确实支持根据血浆浓度使用更频繁的给药。

▼ 遗传

Megarbane 等人报道的 BVVLS2 在该家族中的遗传模式（2000）与常染色体隐性遗传一致。

▼ 分子遗传学

Johnson 等人在患有严重 Brown-Vialetto-Van Laere 综合征 2 的黎巴嫩近亲大家庭中受影响的成员中（2012）鉴定出 SLC52A2 基因中的纯合突变（G306R; 607882.0001）。一名患有这种疾病的苏格兰女孩也被发现具有 G306R 突变纯合子。

Haack 等人在一名患有 BVVLS2 的女孩中（2012）鉴定了 SLC52A2 基因中的复合杂合突变（607882.0002 和 607882.0003）。HEK293 细胞中突变的转染表明，与野生型相比，这两种突变都会导致 SLC52A2 转运蛋白活性显着降低。

Ciccolella 等人在一名患有严重早发性 BVVLS2 并导致 3 岁时死亡的男孩中（2013）鉴定了 SLC52A2 基因中的复合杂合突变（607882.0004-607882.0005）。每个未受影响的父母都有一种突变是杂合的。与对照组相比，患者细胞的核黄素转运显着减少（约 29%）。

Foley 等人对来自 21 个医疗中心的 78 名不同来源的颅神经病和感觉运动神经病表型患者（伴或不伴呼吸功能不全）的 SLC52A2 基因进行了 Sanger 测序（2014）在 13 个先证者（包括 Johnson 等人之前报道的苏格兰患者，2012）和 5 个受影响的家庭成员中鉴定了 8 个不同的双等位基因突变（参见，例如 607882.0001；607882.0003；607882.0006-607882.0007）。最常见的突变是G306R，在3个黎巴嫩家庭中发现纯合状态，在2个家庭和3个单例患者中发现复合杂合状态。体外功能表达研究表明，突变导致核黄素摄取减少或缺失，并减少核黄素转运蛋白表达。