肌萎缩侧索硬化症 10 伴或不伴额颞叶痴呆； ALS10

包含 TDP43 的额颞叶退化，与 TARDBP 相关，包含包含
TDP43 的额颞叶痴呆，与 TARDBP 相关，包含
FTLD-TDP，与 TARDBP 相关，包含

伴或不伴额颞叶痴呆（ALS10）的肌萎缩侧索硬化症 10 是由染色体 1p36 上编码 TDP43 蛋白的 TARDBP 基因（605078）杂合突变引起的。

有关肌萎缩侧索硬化症（ALS）的一般表型描述和遗传异质性的讨论，请参阅 ALS1（105400）。

一些 TARDBP 基因突变的患者会出现伴有 TDP43 阳性包涵体的额颞叶痴呆：有关具有 TDP43 包涵体的 FTLD 的一般表型描述，请参阅 GRN 相关的 FTLD-TDP（607485）。患有 TARDBP 突变和额颞叶痴呆的患者可能有也可能没有运动神经元疾病的相关体征。

▼ 临床特征

田川等人（2007）描述了一个日本家庭，其中 2 代中有 4 名成员成年后患有肌萎缩侧索硬化症，其特征是延髓症状进展相对较快。其中一名患者的尸检显示出典型形式的神经病理学变化，退行性变化仅限于上运动神经元系统和下运动神经元系统。此外，在剩余的下运动神经元中还发现了布尼纳小体和泛素阳性的绞状包涵体，在壳核小神经元中也发现了泛素阳性的胞浆内包涵体。作者指出，这些发现是散发性 ALS 患者的典型表现。提出了常染色体显性遗传，但未在 SOD1 基因中发现突变（147450）。

斯里德哈兰等人（2008）描述了一个具有英国血统的白种人家族，该家族将常染色体显性遗传性肌萎缩侧索硬化症与男性之间的遗传分开。根据 El Escorial 标准，其中 4 名受影响者患有明确的 ALS，而另一名最近出现症状的人可能患有 ALS。3 名患者患有肢体型 ALS，2 名患者患有延髓型 ALS。症状出现的平均年龄为 47 岁（范围 44 至 52 岁）。从症状出现到死亡的平均病程为 5.5 年（范围 4 至 7 年）。家庭成员报告，义务携带者（54 岁死于严重冠状动脉粥样硬化）患有步态障碍和上肢力量下降，与 ALS 一致。亲属无痴呆史或任何非典型特征。斯里德哈兰等人。

范迪尔林等人（2008）报道了一对白人父亲和女儿患有以常染色体显性遗传模式遗传的快速进展的 ALS。女儿 51 岁时出现构音障碍和吞咽困难，病程迅速进展，累及四肢和呼吸。13个月后她去世了。她的父亲 47 岁时出现手臂无力，16 个月后去世。尸检结果显示与 ALS 一致。范迪尔林等人（2008）还报道了一个中国家庭，其中两代有 5 名成员患有 ALS，发病年龄在 41 岁至 60 岁之间。大多数进展迅速，并在 1 或 2 年内死亡。脊髓和延髓都有发病的报道。

库恩莱因等人（2008）报道了一个通过基因分析证实患有 ALS10 的德国家庭（G348C; 605078.0007）。先证者在 55 岁时出现右手麻痹，并迅速发展到手臂和下肢，并在 2.5 年内使她只能坐在轮椅上。发病三年后，她因呼吸功能不全去世。该患者的母亲也因类似疾病而死于呼吸功能不全。没有临床相关的延髓症状，也没有认知障碍。

临床变异性

贝纳吉巴等人（2009）报道了一名 50 岁时出现语义痴呆的患者。她后来出现了仪式行为、冷漠、社交回避、攻击性和暴食症，与额颞叶痴呆一致（见 600274）。她还患有 ALS 延髓症状以及所有 4 个肢体的上、下运动神经元疾病。她的姐姐在 57 岁时患有构音障碍和吞咽困难，后来患上上肢和下肢运动神经元疾病，并于 60 岁时去世。据报道，他们的父亲患有运动神经元疾病，但没有痴呆。一名无关的患者在 52 岁时出现与额颞叶痴呆一致的行为障碍。她在 54 岁时出现延髓症状，后来又出现四肢运动神经元疾病。她于 58 岁时去世。所有患者均被发现携带相同的 TARDBP 基因杂合突变（G295S；605078.0010）。

科瓦奇等人（2009）报道了一名匈牙利男子，他从 35 岁开始就表现出明显的性格变化。随后，注意力和思维迅速恶化，伴有精神运动性躁动和失眠，与 FTD 一致。神经系统检查显示核上性凝视麻痹、舞蹈样运动亢进、运动刻板和原始反射。不存在运动神经元疾病体征、强直和小脑性共济失调。脑部 MRI 显示中脑顶盖和尾状核明显萎缩。37 岁时，他因心力衰竭继发肺水肿去世。没有类似疾病的家族史。神经病理学检查显示额叶和尾状核中度萎缩，顶盖和被盖严重萎缩，黑质严重脱失。显微镜分析显示额叶和扣带回浅层皮质层出现轻度微空泡变化，皮质下灰质出现神经元损失和星形胶质细胞增生。磷酸化 TDP43 免疫反应性沉积物存在于各个脑区的神经元细胞质内含物中，包括皮质、基底神经节、丘脑和脑干。遗传分析排除了病理性 HTT（613004）扩展，并鉴定了 TARDBP 基因（K263E; 605078.0011）中的杂合突变。研究结果表明，TARDBP 突变可能与比最初想象的更广泛的临床病理学疾病谱相关。磷酸化 TDP43 免疫反应性沉积物存在于各个脑区的神经元细胞质内含物中，包括皮质、基底神经节、丘脑和脑干。遗传分析排除了病理性 HTT（613004）扩展，并鉴定了 TARDBP 基因（K263E; 605078.0011）中的杂合突变。研究结果表明，TARDBP 突变可能与比最初想象的更广泛的临床病理学疾病谱相关。磷酸化 TDP43 免疫反应性沉积物存在于各个脑区的神经元细胞质内含物中，包括皮质、基底神经节、丘脑和脑干。遗传分析排除了病理性 HTT（613004）扩展，并鉴定了 TARDBP 基因（K263E; 605078.0011）中的杂合突变。研究结果表明，TARDBP 突变可能与比最初想象的更广泛的临床病理学疾病谱相关。

吉乔等人（2009）在 2 个不相关家族的受影响成员中，在 TARDBP 基因（605078.0012）的 3-prime 非翻译区中发现了杂合 2076G-A 转变，这些成员患有 ALS10，伴或不伴额颞叶痴呆或孤立性 FTLD。第一个家庭有 2 名具有可变表型的突变携带者：先证者是一名患有额颞叶痴呆但没有运动疾病的女性，而她的兄弟患有下运动神经元疾病但没有痴呆。无法获得 DNA 的父亲和母亲分别患有 ALS 和下运动神经元疾病，目前尚不清楚哪一方可能遗传了 TARDBP 突变。对没有运动神经元疾病的先证者进行神经病理学分析，结果显示皮质萎缩、海马神经元缺失、海马硬化、皮质和海马中 TDP43 阳性神经元细胞质内含物。没有证据表明脑干运动核中的运动神经元丢失。兄弟的神经病理学结果与 ALS 一致，并显示脊髓前角细胞和海马神经元细胞质内含物存在 TDP43 免疫反应性。第二个家庭包括一名患有家族性肌萎缩侧索硬化症（ALS）的患者；该患者没有神经病理学资料。这些发现表明，常见的分子病理学可能导致临床异质表型。兄弟的神经病理学结果与 ALS 一致，并显示脊髓前角细胞和海马神经元细胞质内含物存在 TDP43 免疫反应性。第二个家庭包括一名患有家族性 ALS 的患者；该患者没有神经病理学资料。这些发现表明，常见的分子病理学可能导致临床异质表型。兄弟的神经病理学结果与 ALS 一致，并显示脊髓前角细胞和海马神经元细胞质内含物存在 TDP43 免疫反应性。第二个家庭包括一名患有家族性肌萎缩侧索硬化症（ALS）的患者；该患者没有神经病理学资料。这些发现表明，常见的分子病理学可能导致临床异质表型。

西诺夫齐克等人（2014）在一名患有行为变异型额颞叶痴呆但无运动体征的撒丁岛男性中发现了 TARDBP 基因（605078.0013）的杂合 A382T 突变。该患者从 31 岁时开始出现快速进行性痴呆，到 37 岁时严重残疾，无法进行有意义的沟通或社交互动。脑部 MRI 显示全身性脑萎缩，特别是前颞叶和海马体。该患者没有 ALS 的证据。根据家族史，他的父亲很可能是携带者，在 63 岁时并没有表现出痴呆或 ALS 的迹象。上一代有 2 人有 ALS 家族史，但没有痴呆；无法从这些患者身上获得 DNA。该突变是通过对先证者的大规模并行测序发现的，并通过桑格测序证实。

▼ 分子遗传学

由于 TAR DNA 结合蛋白（TDP43）是 ALS 泛素化包涵体中的主要蛋白，Sreedharan 等人（2008）研究了其在该疾病发病机制中的作用。他们筛查了 154 名家族性 ALS 病例的 TARDBP 基因突变情况，该基因编码 TDP43。与 ALS 相关的其他基因突变已被排除在这些病例之外。他们在指示病例的 TARDBP 基因第 6 号外显子中发现了错义突变，该病例来自 ALS85（一个英国血统的白种人家族）的亲属。该突变预计会导致密码子 337（M337V; 605078.0001）处被缬氨酸取代，并且位于 TDP43 的系统发育高度保守区域。该突变随疾病分离，存在于 3 个分支和 2 代扩展亲属中的 4 个其他受影响个体中，而在 9 个未受影响的同胞中不存在。全基因组扫描证实连锁仅限于染色体 1p36，即包含 TARDBP 基因座的区域。斯里德哈兰等人（2008）对 200 名英国散发性 ALS 病例的 TARDBP 的所有 6 个外显子进行了测序，并在一名 72 岁时出现肢体发病性 ALS、病程为 3 年的男性中发现了另一个错义突变（Q331L; 605078.0002）。对 500 名英国白种人对照的所有 6 个外显子进行筛查，未检测到突变。Sreedharan 等人在另外 2 个队列中对 TARDBP 进行了筛选，其中包括 172 名澳大利亚白种人散发性 ALS 患者和 172 名对照者，以及 200 名英国白种人对照者（2008）发现了一个错义突变（G294A; 605078.

在田川等人先前描述的患有 ALS 的日本家庭成员中（2007），横关等人（2008）鉴定了 TARDBP 基因中的杂合突变（Q343R; 605078.0008）。

Gitcho 等人在患有 ALS10 的欧洲家庭中受影响的成员中（2008）鉴定了 TARDBP 基因中的杂合突变（A315T; 605078.0009）。

范迪尔林等人（2008）在 2 个不相关的常染色体显性 ALS10 家族的受累个体中发现了 TARDBP 基因杂合突变（605078.0004; 605078.0005）。

卡巴什等人（2008）对一组家族性和散发性 ALS 病例进行了 TARDBP 突变筛查，发现 9 个人中有 8 个错义突变。来自表达 TDP43 突变体的 ALS 个体的蛋白裂解物显示出较小（约 28 kD）TDP43 蛋白产物的积累，主要存在于去污剂不溶性级分中。

库恩莱因等人（2008）在 31 名非 SOD1 家族性 ALS 先证者中，有 2 名（6.5%）发现了 TARDBP 基因突变。

米勒坎普斯等人（2010）在 162 名患有家族性 ALS 的法国先证者中，有 7 名（4.3%）发现了 TARDBP 基因中的 6 种不同的错义突变。此前曾报道过其中三个家庭。携带 TARDBP 突变的患者主要在上肢发病。三分之一的患者病程进展较快，三分之二的患者病程中等，1 名患者病程进展缓慢。有不完全外显的证据。一名 TARDBP 突变携带者在运动无力发作 1 年后出现额颞叶痴呆。

科拉多等人（2009）在 666 名患有 ALS 的意大利先证者中，有 18 名发现了 TARDBP 基因中的 12 种不同的错义突变（参见，例如 A382T；605078.0013）。其中 6 例是家族性的，12 例显然是零星的。所有患者均患有运动神经元疾病，但没有人患有痴呆症。所有突变均位于该基因的第6外显子，最常见的突变是A382T，发生在7名患者中。A382T 携带者的单倍型分析表明存在创始人效应。

奇奥等人（2010）在 3 个不相关的意大利家庭的受影响成员中发现了杂合 A382T 突变，这些家庭患有 ALS10 并伴有额颞叶痴呆。受影响的个体在 25 岁至 78 岁之间出现快速进行性肌肉萎缩和无力，并伴有反射亢进、构音障碍、吞咽困难和呼吸功能不全。ALS 发病后不久就会出现额颞叶痴呆，其特征是抑制解除、情绪不稳定、冷漠和执行功能障碍。一名突变携带者在 65 岁时没有表现出神经系统症状。

▼ 基因型/表型相关性

科西亚等人（2012）确定了来自 9 个 ALS10 家族的 19 名患者和 9 名明显散发的 ALS10 患者。这些患者都是法国人，并且都携带 TARDBP 基因突变。平均发病年龄为53.4，上肢是最常见的发病部位。只有 2 名患者患有痴呆症。中位病程为 63 个月；8 年后，2 名患者仍存活。这组患者与 3 个队列进行了比较：737 名散发性 ALS 患者；192 名患有家族性 ALS 且 SOD1（147450）、TARDPB（605078）或 FUS（137070）基因无突变的患者；以及 58 名因 SOD1 突变而患有家族性 ALS 的患者。与散发性 ALS 患者相比，TARDBP 阳性患者发病更早（p = 0.0003），上肢发病为主（p = 0.002），持续时间更长（p = 0.0001）。TARDBP 阳性组和 SOD1 阳性组之间的平均发病年龄没有显着差异。TARDBP 阳性和 SOD1 阳性组的持续时间最长，但发病部位不同：TARDBP 阳性的患者为 60.7% 上肢发病，SOD1+ 的患者为 74.1% 下肢发病（p 小于 0.0001）。TARDBP 阳性患者与文献报道的 117 名 ALS10 患者合并。在所有 TARDBP 突变患者中，白种人倾向于上肢发病，而亚洲人倾向于延髓发病。在具有 TARDBP 突变的患者中，G298S（605078.0005）与最短的生存期相关，而 A315T（605078.0009）和 M337V（605078.0001）与最长的生存期相关。但发病部位不同：TARDBP 阳性的患者为 60.7% 上肢发病，SOD1+ 的患者为 74.1% 下肢发病（p 小于 0.0001）。TARDBP 阳性患者与文献报道的 117 名 ALS10 患者合并。在所有 TARDBP 突变患者中，白种人倾向于上肢发病，而亚洲人倾向于延髓发病。在具有 TARDBP 突变的患者中，G298S（605078.0005）与最短的生存期相关，而 A315T（605078.0009）和 M337V（605078.0001）与最长的生存期相关。但发病部位不同：TARDBP 阳性的患者为 60.7% 上肢发病，SOD1+ 的患者为 74.1% 下肢发病（p 小于 0.0001）。TARDBP 阳性患者与文献报道的 117 名 ALS10 患者合并。在所有 TARDBP 突变患者中，白种人倾向于上肢发病，而亚洲人倾向于延髓发病。在具有 TARDBP 突变的患者中，G298S（605078.0005）与最短的生存期相关，而 A315T（605078.0009）和 M337V（605078.0001）与最长的生存期相关。而亚洲人则倾向于延髓发病。在具有 TARDBP 突变的患者中，G298S（605078.0005）与最短的生存期相关，而 A315T（605078.0009）和 M337V（605078.0001）与最长的生存期相关。而亚洲人则倾向于延髓发病。在具有 TARDBP 突变的患者中，G298S（605078.0005）与最短的生存期相关，而 A315T（605078.0009）和 M337V（605078.0001）与最长的生存期相关。

▼ 群体遗传学

科拉多等人（2009）指出不同人群中 TARDBP 突变的频率并不均匀。特别是，39 名携带 TARDBP 突变的 ALS 患者中有 26 名具有意大利或法国血统，这表明南欧 TARDBP 突变的频率较高（平均 3.4%；法国为 8%，意大利为 2.7%）高于其他白种人群体（平均 0.7%）。排除可能是创始突变的 A382T（605078.0013）突变后，南欧人群的 TARDBP 突变频率仍然是北欧人群的 3 倍。

奇奥等人（2011）在 135 名撒丁岛 ALS 患者中，有 39 名（28.7%）发现了 A382T 突变，其中 15 名患有家族性疾病，24 名患有明显散发性疾病。156 名种族匹配的对照者均未携带该突变。对 5 名携带该突变的患者进行的单倍型分析确定了 94-SNP 常见风险单倍型，跨染色体 1p36.22 上的 TARDBP 位点跨越 663 kb。研究结果表明该人群存在创始人效应。

▼ 动物模型

韦戈泽夫斯卡等人（2009）发现表达 Tdp43 A315T 突变（605078.0009）的转基因小鼠在约 3 至 4 个月大时出现进行性步态异常，并在约 5 个月大时死亡。尸检显示，泛素化蛋白选择性地积聚在皮质第 5 层（包括运动皮质）神经元的细胞质中。内含物未对 TDP43 进行染色，但这些变化与神经元损失和神经胶质反应增加有关。对突变小鼠脊髓的检查显示，下行运动轴突变性，腹角大神经元出现泛素病理变化。运动神经元也有损失。在步态异常出现之前，突变小鼠的大脑和脊髓中也显示出 Tdp43 C 末端片段。韦戈泽夫斯卡等人（2009）的结论是，由于突变小鼠中不存在细胞质 Tdp43 聚集体，因此它们不是神经退行性疾病所必需的。这些结果表明，Tdp43 相关神经变性中的选择性神经元脆弱性与 DNA/RNA 结合蛋白功能的改变有关，而不是与毒性聚集有关。