与 ACTH 无关的大结节性肾上腺增生; AIMAH1

与 ACTH 无关的大结节性肾上腺皮质增生症
与促肾上腺皮质激素无关的大结节性肾上腺增生症与促肾上腺皮质激素无关的大结节性肾上腺
增生症
库欣综合征，肾上腺，由于 AIMAH

不依赖 ACTH 的大结节性肾上腺增生（AIMAH）可能是由染色体 20q13 上的 GNAS1 基因（139320）的体细胞突变引起的。双侧肾上腺皮质结节性增生也可见于 McCune-Albright 综合征（174800），这也是由 GNAS1 基因突变引起的。

▼ 说明

ACTH 依赖性肾上腺大结节增生（AIMAH）是肾上腺库欣综合征的一种内源性形式，其特征是多个双侧肾上腺皮质结节，导致肾上腺显着增大。尽管有一些家族性病例的报道，但绝大多数 AIMAH 病例都是散发性的。患者通常在 50 岁和 60 岁的时候出现，比大多数其他原因引起的库欣综合征患者晚大约 10 年（Swain 等，1998；Christopoulos 等，2005）。

大约 10% 至 15% 的肾上腺库欣综合征是由于原发性双侧 ACTH 孤立的肾上腺皮质病理所致。2 个主要亚型是 AIMAH 和原发性色素结节性肾上腺皮质疾病（PPNAD，参见 610489），后者通常是卡尼复合体（160980）的组成部分，并与染色体 17q23-q24 上 PRKAR1A 基因（188830）的突变相关。AIMAH 很罕见，仅占库欣综合征内源性病因的不到 1%（Swain 等，1998；Christopoulos 等，2005）。

另请参见由于 PRKACA 基因（601639）体细胞突变导致的 ACTH 孤立库欣综合征（615830）。

库欣“疾病”（219090）是一种 ACTH 依赖性疾病，大多数情况下由分泌过多 ACTH 的垂体腺瘤引起。

不依赖ACTH的肾上腺大结节增生的遗传异质性

AIMAH2（615954）是由 ARMC5 基因（615549）的 1 个等位基因的种系突变加上另一个等位基因的体细胞突变引起的。

▼ 临床特征

克什纳等人（1964）首先报道了一名患有长期库欣综合征的 40 岁女性患有 AIMAH（Christopoulos 等，2005）。

芬德利等人（1993）报道了一对母女，她们在 38 岁时均出现库欣综合征的临床特征，并被发现患有 AIMAH。

南等人（1996）报道了 2 名日本同胞因 AIMAH 患有库欣综合征。先证者是一名 69 岁女性，表现为容易瘀伤、易疲劳、肌肉无力、高血压和认知能力下降。她患有躯干肥胖、“月亮脸”、肌肉萎缩和胫前水肿。血清皮质醇升高，对地塞米松没有反应；CT扫描显示双侧肾上腺肿大。患者死于蛛网膜下腔出血，尸检证实为AIMAH。家族史显示，一名患有 AIMAH 的哥哥在术后死亡。另外两名同胞显示双侧肾上腺肿大以及对地塞米松的反应受损，尽管他们在临床上不是库欣样。

斯温等人（1998）报道了 9 名无关的 AIMAH 患者接受了治愈性双侧肾上腺切除术。平均年龄为 56 岁。所有患者的血清皮质醇均升高，血清ACTH降低，并且在地塞米松给药后未能表现出皮质醇排泄受到抑制。除1名患者外，所有患者均患有高血压；在长达 20 年的患者病史中，我们发现了与库欣综合征一致的微妙体征或症状。病理检查显示，双侧肾上腺皮质结节呈黄色，大小为 1 至 4.2 厘米，肾上腺肿大，总重为 16.7 至 218 克。显微镜分析显示，增生结节由呈条带状排列的透明细胞和致密的嗜酸性细胞组成，偶尔散布着萎缩的非结节皮质。斯温等人（1998）引用的研究（Aiba et al., 1991; Sasano et al., 1994; Morioka et al., 1997; Koizumi et al., 1994）表明 AIMAH 结节显示类固醇生成受损，表明肾上腺细胞发生了主要的内在改变。重要的是，所有患者在肾上腺切除术后均未出现尼尔森综合征（垂体瘤），也没有任何患者表现出任何恶性肿瘤迹象。斯温等人（1998）的结论是 AIMAH 是一种独特且合法的疾病实体。

多普曼等人（2000）报告了 11 名 AIMAH 患者的放射学检查结果，并指出肾上腺通常很大，总重量可达 300 克，单个结节直径可达 5 厘米。据报道，一名男性患者的一个兄弟患有经手术证实的 AIMAH。作者评论说，许多 AIMAH 患者的库欣综合征临床表现较轻。

尼斯等人（2002）报道了一个家庭，其中 3 名女性成员患有临床症状的 AIMAH。据报道，三名已故女性家庭成员受到影响。尽管被确定为必然携带者的父亲没有明显症状，但他的肾上腺显示出结节性增生，并且服用地塞米松后皮质醇抑制受损。尼斯等人（2002）提出常染色体显性遗传。

李等人（2005）报道了 2 名亚洲姐妹分别在 46 岁和 58 岁时患上 AIMAH。两名患者均具有典型的库欣样特征，包括“月亮脸”、颈背脂肪垫（“水牛背”）和中心性肥胖；1 有紫色条纹。两人的血清皮质醇和双侧肾上腺肿块均增加，并且两人都患有脑膜瘤，这可能相关，也可能无关。不存在垂体肿瘤。

▼ 发病机制

异常的激素受体

几个小组已经表明，AIMAH 中的皮质醇分泌过多可以通过肾上腺皮质中几种膜结合激素受体的异位表达或过度活跃的在位表达，受到 ACTH 以外的激素的调节。这些包括胃抑制性多肽受体（GIPR；137241）、各种加压素受体（AVPR1A，600821；AVPR1B，600264；AVPR2；300538）、β-肾上腺素能受体（参见例如ADRB1；109630）、LH/人CG受体（LHCGR；152790）、血清素 5-HT4 受体（HTR4；602164）和血管紧张素受体（AGTR1；106165）（Christopoulos 等，2005）。

哈米特等人（1987）报道了一名 41 岁男性患有他们所谓的“食物依赖库欣综合征”。皮质醇在早晨和患者禁食时较低，但饭后显着增加。哈米特等人（1987）假设该患者由饮食引起的体液因子刺激了肾上腺皮质醇的分泌。拉克鲁瓦等人孤立地（1992）和雷兹尼克等人（1992）报道了 2 名女性，年龄分别为 48 岁和 49 ，患有 AIMAH 和食物依赖性库欣综合征。在这两种情况下，食物的摄入都会导致血清皮质醇升高，而地塞米松无法抑制这种升高。详细研究表明肾上腺细胞对胃抑制多肽（GIP；137240）的生理分泌有异常反应。德赫尔德等人（1996）和 Lebrethon 等人。

拉克鲁瓦等人（1997）报道了一名 36 岁女性，患有 AIMAH 导致的库欣综合征，并患有直立性低血压。在直立姿势时，尽管促肾上腺皮质激素和肾素受到抑制，但患者的皮质醇和醛固酮水平仍受到刺激。精氨酸加压素（AVP；192340）被发现会增加该患者的血浆皮质醇、醛固酮和雄激素，但在对照组中则不然。肾上腺切除术后，体位性低血压持续存在；在体外，患者的小动脉中发现了对 AVP 的长期血管收缩反应。拉克鲁瓦等人（1997）表明 AVP V1 受体的肾上腺和血管反应发生改变（见 600821）。缪尼等人（2002）发现 4 名 AIMAH 患者的肾上腺组织中 AVPR1A mRNA 水平升高，表明在位 V1A 受体过度表达与病因有关。宫村等人（2002）报道了一对患有 AIMAH 的母子，其中 AVP 和儿茶酚胺促进了皮质醇的分泌。母亲肾上腺组织的 RT-PCR 显示 AVPR1B、AVPR2 和 LHCGR 表达异常，而在正常对照中未观察到这些异常表达。在 AIMAH 的 2 姐妹中，Lee 等人（2005）证明AVP通过AVPR1A的过度表达促进皮质醇分泌。此外，RT-PCR 分析显示 AVPR1B 和 AVPR2 的 cDNA 表达异常，而它们通常在肾上腺中不表达（2005）证明AVP通过AVPR1A的过度表达促进皮质醇分泌。此外，RT-PCR 分析显示 AVPR1B 和 AVPR2 的 cDNA 表达异常，而它们通常在肾上腺中不表达（2005）证明AVP通过AVPR1A的过度表达促进皮质醇分泌。此外，RT-PCR 分析显示 AVPR1B 和 AVPR2 的 cDNA 表达异常，而它们通常在肾上腺中不表达。

拉克鲁瓦等人（1997）报道了一名患有 AIMAH 的 56 岁男性，当从仰卧姿势变为直立姿势时，以及对胰岛素引起的低血糖的反应，血清皮质醇水平升高，这表明是通过 β-肾上腺素能受体介导的。普萘洛尔治疗有效，作者认为异位受体表达导致该患者出现儿茶酚胺诱导的肾上腺增生。拉克鲁瓦等人（1999）报道了一名患有 AIMAH 的妇女，该妇女在怀孕期间出现短暂的临床表现。研究表明，黄体生成素（LH；152780）、HCG（118850）和激活 5HT-4 受体的药物会刺激皮质醇分泌。长期用亮丙瑞林抑制 LH 分泌可导致症状逆转。拉克鲁瓦等人。

卡地亚等人（2003）报道了 6 名西沙必利反应性 AIMAH 患者中的 4 名患者的肾上腺组织中 5HT-4 受体过度表达。2 名患者的 5HT4 受体基因测序未发现任何突变。

米尔切斯库等人（2000）在所有 6 名接受研究的 AIMAH 患者的肾上腺组织中发现 1 或 2 个异常激素受体。研究结果表明，肾上腺组织中异常的激素受体在这些患者中很常见。

在一篇评论中，克里斯托普洛斯等人（2005）指出，大多数 AIMAH 患者在筛查时已显示肾上腺受体表达异常，导致皮质醇分泌增加；许多患者表现出超过 1 种受体的异常表达。作者认为，组织特异性受体表达的失调可能表明胚胎发生早期基因调控元件的破坏，因为病理涉及整个肾上腺皮质。

▼ 分子遗传学

弗拉戈索等人（2003）在 3 名无关的 AIMAH 患者的肾上腺组织中鉴定出 GNAS1 基因（R201H，139320.0009 和 R201S，139320.0013）的体细胞杂合突变。突变导致 G 蛋白的组成型激活。这些突变不存在于外周血中，并且没有患者出现麦库恩-奥尔布赖特综合征的迹象。弗拉戈索等人（2003）讨论了这些患者是否可以被视为 McCune-Albright 综合征谱系的一部分，或者他们是否代表与体细胞突变相关的 AIMAH 孤立病例。

Bourdeau 等人通过 cDNA 微阵列分析 8 名 AIMAH 患者的肾上腺组织（2004）发现几个参与转录、染色质重塑、细胞周期和粘附的基因上调。患有和不患有 GIP 依赖性 AIMAH 的患者之间的基因表达存在差异，证实了临床异质性并提示了不同的诊断亚组。

佐藤等人（2014）在 65 例促肾上腺皮质激素非依赖性肾上腺库欣综合征病例中，有 11 例（16.9%）发现了 GNAS1 基因中的 2 种不同的体细胞杂合突变，均影响密码子 R201（R201H，139320.0009 和 R201C，139320.0008）。在所有 6 个测试病例中，均证实突变为体细胞突变。GNAS 阳性肿瘤比无 GNAS 突变的肿瘤（平均直径 37.7 毫米）更小（平均直径 31.9 毫米），但未报告其他病理结果。

布尔多等人（2006）没有在 14 名无关的散发性 AIMAH 患者中发现 PRKAR1A 基因突变。然而，91%的肿瘤组织样本显示2p16染色体的体细胞杂合性丢失（LOH），其中卡尼复合体-2（CNC2；605244）已被定位，73%的组织样本显示17q22-q24的体细胞LOH，PRKAR1A基因所在的位置。与正常肾上腺相比，AIMAH 组织中的总蛋白激酶 A 活性较高。