生育酚转移蛋白，α； TTPA

TTP1
α-生育酚转移蛋白；ATTP
α-TTP

HGNC 批准的基因符号：TTPA

细胞遗传学位置：8q12.3 基因组坐标（GRCh38）：8:63,058,409-63,086,053（来自 NCBI）

▼ 克隆与表达

Arita 等人使用大鼠 α-Ttp 筛选肝脏 cDNA 文库，然后进行 PCR（1995）克隆了全长人类 α-TTP。推导的 278 个氨基酸蛋白的计算分子量为 31.7 kD，与大鼠 α-Ttp 具有 94% 的同一性。对几种人体组织的 Northern 印迹分析仅在肝脏中检测到 4.5-kb α-TTP 转录物。

▼ 基因功能

有田等人（1995）发现重组人α-TTP将α-生育酚从脂质体转移到重膜部分。

科诺等人（2013）发现野生型 TTPA 与磷酸磷脂酰肌醇（PIP）结合，而导致人类维生素 E 缺乏导致共济失调的精氨酸突变体则不然。此外，靶膜中的 PIP 促进了 TTPA α-生育酚的膜间转移。

▼ 生化特征

晶体结构

科诺等人（2013）确定了 TTPA-PIP 复合物的晶体结构，揭示了与疾病相关的精氨酸残基与 PIP 的磷酸基团相互作用，并且 PIP 的结合导致 α-生育酚结合袋的盖子打开。科诺等人（2013）得出结论，PIP 在促进脂质转移蛋白释放配体方面发挥着作用。

▼ 测绘

Arita等人通过人/仓鼠体细胞杂交系的Southern印迹杂交和荧光原位杂交（1995）在染色体 8q13.1-q13.3 区域发现了一个 TTP1 基因。

▼ 分子遗传学

Ouahchi 等人认为，TTP1 在维生素 E 稳态中的作用，加上孤立维生素 E 缺乏症导致的共济失调（AVED; 277460）也对应到 8q（1995）研究 TTP1 基因在该疾病中的可能作用。在 17 个不相关的 AVED 家族中进行了 TTP1 基因突变搜索。在 15 个家庭中，患者的相关单倍型是纯合的，这与 12 个病例中已知的血缘关系一致，并表明其余 3 个病例中存在古代血缘关系。在所分析的 17 个家族中，68% 的突变等位基因中，发现第 744 位单个 A 的缺失导致蛋白质产物的最后 30 个氨基酸被异常的 14 个氨基酸肽取代。这种突变被称为地中海突变，因为它似乎已在北非和意大利遗传。

罗宾逊等人（1982）在动物实验中发现，饮食中缺乏维生素 E 会导致色素性视网膜炎。为此，横田等人（1996）研究了 2 名无关患者的 TTPA 基因，一名 60 岁女性（患者 1）和一名 47 岁男性（患者 2），他们患有常染色体隐性遗传色素性视网膜炎且血清维生素 E 浓度较低。他们在这两名患者中发现了 his101 到 gln 的突变（600415.0002）。患者 1 的初始视觉症状是夜盲症，始于 43 ，患者 2 的初始视觉症状是周边视力丧失，始于 45 岁。该患者还存在轻度共济失调、振动感减弱和反射减退。在每一项中，检眼镜检查显示色素性视网膜炎的典型变化，戈德曼视野检查显示环形暗点，

骑士等人（1998）报道在 27 个 AVED 家族中鉴定出 TTPA 基因的 13 个突变。在 2 个或更多孤立家族中发现了 4 个突变：744delA（600415.0001），这是北非的主要突变，513insTT、486delT 和 arg134 至 ter，是欧洲起源的家族。对 43 名 TTPA 基因突变患者的临床记录进行汇编，揭示了与 Friedreich 共济失调（229300）的差异：19% 的病例发现心肌病，28% 的病例发现头部倾斜，另外 13% 的病例发现肌张力障碍。

切利尼等人（2002）报道了一名患者从 7 岁起就患有进行性共济失调，17 岁时开始坐轮椅，并患有小脑萎缩和维生素 E 缺乏。她扩展了提示 SCA8（608768）的 CTA/CAG 重复序列，并且还具有 TTPA 基因突变的复合杂合性（600415.0004 和 600415.0006），产生了无功能的蛋白质。补充维生素E并不能改善症状。切利尼等人（2002）表明 SCA 突变在神经退行性过程中发挥作用，使维生素 E 缺乏引起的神经系统症状恶化。

▼ 动物模型

尽管假设内皮下间隙的脂质过氧化在动脉粥样硬化形成中发挥核心作用，但维生素 E 在预防脂质过氧化和病变发展中的作用仍不确定。寺泽等人（2000）表明，在动脉粥样硬化易感的载脂蛋白 E 敲除小鼠中，由于 α-生育酚转移蛋白基因（Ttpa）破坏而导致维生素 E 缺乏，增加了近端主动脉动脉粥样硬化病变的严重程度。这种增加与主动脉组织中脂质过氧化标志物异前列腺素水平的增加有关。Ttpa -/- 小鼠提出了一种有用的维生素 E 缺乏遗传模型。

Vasu 等人使用差异分析（2007）比较了 Attp -/- 小鼠和野生型小鼠心脏组织中的基因表达。在受 Attp 缺失影响的 65 个基因中，一组与免疫功能相关的基因下调，而与脂质代谢和炎症反应相关的基因上调。经典抗氧化基因在 Attp -/- 小鼠中的表达没有显着变化。

▼ 等位基因变异体（7 个精选示例）：

.0001 共济失调，FRIEDREICH 样，伴有孤立的维生素 E 缺乏
TTPA，1-BP DEL

Ouahchi 等人在 17 个家族的 68% 突变等位基因中患有 AVED（277460）（1995）在第 744 位发现了 1 bp（A）的缺失。这种突变被称为地中海突变，似乎已在北非和意大利遗传。

.0002 共济失调和色素性视网膜炎伴有孤立性维生素 E 缺乏
TTPA、HIS101GLN

后田等人（1995）在一名 70 岁的男性身上发现了 TTP1 基因的错义突变，该男性一直身体健康，直到 52 岁时才意识到在黑暗中站不稳。57岁时，他开始说话困难。此后共济失调和构音障碍进展非常缓慢。62 岁时，他被发现血清维生素 E 浓度极低（Yokota 等，1987）；他的父母和孩子的神经系统均正常，但被发现体内浓度较低或低于正常水平。通过给予大剂量的α-生育酚醋酸酯，他的神经功能障碍和症状得到改善或稳定。这名男子来自距离日本本土 290 公里的一个偏僻小岛，他的家人世代居住在那里。发现先证者在 TTP1 cDNA 的第 303 位核苷酸处存在 T 至 G 颠换的纯合子，预计会导致第 101 位残基被谷氨酰胺（CAG）取代组氨酸（CAT）。his101 至 gln 的取代可通过破坏 NcoI 限制性位点的事实来检测。在居住在东京的 150 名无关的日本受试者中未检测到突变等位基因；然而，在 801 名岛上居民中，有 21 名是 his101 至 gln 突变的杂合子。所有 21 人均无症状，体检正常，且未知与患者有关联。平均而言，杂合子的血清维生素 E 浓度比正常受试者低 25%。his101 到 gln 的取代可以通过破坏 NcoI 限制性位点的事实来检测。在居住在东京的 150 名无关的日本受试者中未检测到突变等位基因；然而，在 801 名岛上居民中，有 21 名是 his101 至 gln 突变的杂合子。所有 21 人均无症状，体检正常，且未知与患者有关联。平均而言，杂合子的血清维生素 E 浓度比正常受试者低 25%。his101 到 gln 的取代可以通过破坏 NcoI 限制性位点的事实来检测。在居住在东京的 150 名无关的日本受试者中未检测到突变等位基因；然而，在 801 名岛上居民中，有 21 名是 his101 至 gln 突变的杂合子。所有 21 人均无症状，体检正常，且未知与患者有关联。平均而言，杂合子的血清维生素 E 浓度比正常受试者低 25%。据了解，没有人与该患者有关。平均而言，杂合子的血清维生素 E 浓度比正常受试者低 25%。据了解，没有人与该患者有关。平均而言，杂合子的血清维生素 E 浓度比正常受试者低 25%。

横田等人（1996）证明色素性视网膜炎也是这种突变的一个特征。

.0003 共济失调，FRIEDREICH 样，伴有孤立的维生素 E 缺乏
TTPA，1-BP DEL，485T

亨塔蒂等人（1996）发现一名患有共济失调和周围神经病变的严重患者（277460），其 TTPA 基因中的核苷酸 485 被删除。该缺失导致移码并在残基 176 处产生过早终止密码子。

.0004 共济失调，FRIEDREICH 样，伴有孤立的维生素 E 缺乏
TTPA，2-BP INS，513TT

亨塔蒂等人（1996）发现一名严重患有共济失调和周围神经病的患者（277460），该患者是纯合子，在其 TTPA 序列的核苷酸位置 513 处插入了 2 个胸腺嘧啶残基，导致移码和过早终止密码子。

.0005 共济失调，FRIEDREICH 样，伴有孤立的维生素 E 缺乏
TTPA，ARG192HIS

亨塔蒂等人（1996）发现一名患有维生素 E 缺乏症的轻度患者（277460），他是 574G-A 点突变的复合杂合子，导致 arg192 到 his 氨基酸取代，以及 513insTT TT 突变（600415.0004）。

.0006 共济失调，FRIEDREICH 样，伴有孤立的维生素 E 缺乏
TTPA，ARG134TER

在 2 个患有 AVED 的加拿大孤立家庭中（277460），Cavalier 等人（1998）在 1 名近亲父母的患者中发现纯合状态的截短 arg134-to-ter 突变，在第二个非近亲家庭中发现 486delT 突变的复合杂合状态。

.0007 共济失调，FRIEDREICH 样，伴有孤立的维生素 E 缺乏
TTPA，552G-A

Schuelke 等人在患有共济失调和维生素 E 缺乏症的患者（277460）中（1999）鉴定了 TTPA 基因中的纯合 552G-A 突变。父母双方都是突变杂合子。Schuelke 等人表示，突变并未导致氨基酸交换，而是在 mRNA 水平上发生交换（1999）证明其在剪接供体位点内的位置导致异常剪接。由于肝组织无法用于 mRNA 制备，作者扩增了类淋巴母细胞的非法转录本。在所有 mRNA 转录本中，外显子 3 均缺失。在父母双方中，他们检测到了完整和截短的 mRNA 拷贝。错误剪接导致阅读框发生变化，异常氨基酸序列从密码子 120 向前提前终止于密码子 134。截短的蛋白质完全缺乏由外显子 3 至 5 编码的结构域。