瞬时受体电位阳离子通道，亚族 C，成员 6； TRPC6

瞬时受体电位，果蝇，同源物，6；TRP6

HGNC 批准的基因符号：TRPC6

细胞遗传学位置：11q22.1 基因组坐标（GRCh38）：11:101,451,564-101,584,007（来自 NCBI）

▼ 克隆与表达

TRPC 是果蝇瞬时受体电位（trp）蛋白的哺乳动物同源物，是被认为介导电容性钙进入细胞的离子通道。Hofmann 等人使用基于 PCR 的策略（1999）分离了编码 TRPC6 的 cDNA，TRPC6 是 TRPC 家族的新成员。预测的 931 个氨基酸蛋白与小鼠 Trpc6 具有 93% 的同一性。Northern印迹分析显示TRPC6主要在胎盘、肺、脾、卵巢和小肠中表达。

▼ 基因功能

霍夫曼等人（1999）发现 TRPC6 是一种非选择性阳离子通道，可被二酰基甘油（DAG）以膜分隔的方式激活，孤立于蛋白激酶 C。虽然与 TRPC6 最接近的结构亲戚 TRPC3（602345）以相同的方式激活，但人 TRPC1 和小鼠 Trpc4（603651）和 Trpc5（300334）对 DAG 无反应。作者认为，TRPC3 和 TRPC6 代表由 DAG 激活的第二信使操纵的阳离子通道新功能家族的第一个成员。

肺动脉平滑肌细胞（PASMC）过度增殖引起的肺血管中层肥厚是特发性或原发性肺动脉高压患者肺血管阻力升高的主要原因（178600）。Ca（2+）流入增加是 PASMC 增殖的重要刺激因素。瞬时受体电位（TRP）通道基因编码 Ca（2+）通道，负责细胞增殖过程中 Ca（2+）的进入。于等人（2004）发现正常人 PASMC 表达多种经典 TRCP 亚型；TRPC6 高度表达，TRPC3 最低表达。正常PASMC中TRPC6蛋白表达与Ki67表达密切相关，提示TRPC6表达参与PASMC从静止期向有丝分裂的转变。在特发性肺动脉高压患者的肺组织和PASMC中，TRPC3和TRPC6的mRNA和蛋白表达量远高于血压正常或继发性肺动脉高压患者。用 TRPC6 小干扰 RNA（siRNA）抑制 TRPC6 表达可显着减弱高血压患者 PASMC 的增殖。这些结果表明 TRPC 通道的表达与 PASMC 中细胞周期的进展相关。TRPC 通道过度表达可能是特发性肺动脉高压中 PASMC 增殖增加和肺血管中层肥厚的部分原因。TRPC3和TRPC6的mRNA和蛋白表达远高于血压正常或继发性肺动脉高压患者。用 TRPC6 小干扰 RNA（siRNA）抑制 TRPC6 表达可显着减弱高血压患者 PASMC 的增殖。这些结果表明 TRPC 通道的表达与 PASMC 中细胞周期的进展相关。TRPC 通道过度表达可能是特发性肺动脉高压中 PASMC 增殖增加和肺血管中层肥厚的部分原因。TRPC3和TRPC6的mRNA和蛋白表达远高于血压正常或继发性肺动脉高压患者。用 TRPC6 小干扰 RNA（siRNA）抑制 TRPC6 表达可显着减弱高血压患者 PASMC 的增殖。这些结果表明 TRPC 通道的表达与 PASMC 中细胞周期的进展相关。TRPC 通道过度表达可能是特发性肺动脉高压中 PASMC 增殖增加和肺血管中层肥厚的部分原因。

赖瑟等人（2005）检查了肾脏中 TRPC6 的表达。成年大鼠肾脏切片的共聚焦显微镜显示 TRPC6 在整个肾脏的肾小管和肾小球中广泛表达。免疫荧光研究表明大多数 TRPC6 表达仅限于足细胞。TRPC6 也在肾小球内皮细胞中表达。

李等人（2005）报道，在培养的小脑颗粒细胞中，TRPC 通道有助于 BDNF 诱导的生长锥处钙的升高，并且是 BDNF 诱导的化学吸引转变所必需的。他们观察到 TRPC 家族的几个成员在这些神经元中高表达，BDNF 诱导的钙升高和生长锥转动都可以通过 TRPC 通道的药理学抑制、TRPC3（602345）或 TRPC6 显性失活形式的过度表达或通过短干扰 RNA（siRNA）下调 TRPC3 表达来消除。因此，TRPC 通道活性对于 BDNF 引导神经生长锥至关重要。

Kuwahara 等人使用 RT-PCR（2006）发现Trpc6在钙调神经磷酸酶（参见114105）转基因小鼠和承受压力超负荷的野生型小鼠的肥厚心脏中上调。RT-PCR 显示，与正常对照相比，3 例扩张型心肌病患者心脏中 TRPC6 表达增加。桑原等人（2006）在大鼠、小鼠和人 TRPC6 的启动子区域内确定了 2 个 NFAT（参见 602698）共有位点，这些位点可以赋予对心脏应激的反应性。转基因小鼠心脏特异性过度表达 TRPC6 导致对应激的敏感性增强，导致致命性心脏生长和心力衰竭的倾向，以及 Nfat 依赖性β-肌球蛋白重链（MYH7; 160760）表达的增加，这是病理性肥大的标志物。

权等人（2007）将人 TRPC6 C 末端的残基 728 至 981 与麦芽糖结合蛋白融合，并表明 C 末端 TRPC6 介导融合蛋白和磷酸肌醇之间的结合，对磷脂酰肌醇 3,4,5-三磷酸（PtdIns（3,4,5）P3）具有最高的亲和力。PtdIns（3,4,5）P3 结合破坏了钙调蛋白和 C 端 TRPC6 之间的关联。PtdIns（3,4,5）P3 结合位点的突变增加或减少了 PtdIns（3,4,5）P3 与 C 端 TRPC6 之间的亲和力，分别增强或减少了 TRPC6 电流。

▼ 测绘

作者：FISH，D'Esposito 等（1998）将 TRPC6 基因定位到染色体 11q21-q22。

▼ 分子遗传学

在一个常染色体显性遗传局灶节段性肾小球硬化症家族中，对应到 11q（FSGS2; 603965），Winn 等人（2005）发现了 TRPC6 基因的点突变。赖瑟等人（2005）鉴定了 5 个患有常染色体显性肾小球硬化症的家族，其中该疾病因 11q 上 TRPC6 基因的突变而分离。两个 TRPC6 突变体的电流幅度增加。这些数据表明，狭缝隔膜处的 TRPC6 通道活性对于足细胞结构和功能的正确调节至关重要。

▼ 动物模型

弗雷切尔等人（2004）回顾了 Trpc 缺陷小鼠模型。他们表示，对 Trpc6 -/- 小鼠的研究表明，Trpc6 在调节血管和肺部平滑肌张力方面发挥作用。

▼ 等位基因变异体（6 个精选示例）：

.0001 局灶节段性肾小球硬化症 2
TRPC6、PRO112GLN

Winn 等人发现了一个患有遗传性局灶节段性肾小球硬化症（FSGS2; 603965）的大家族（1999），温恩等人（2005）在 TRPC6 基因的外显子 2 中检测到 335C-A 颠换，导致 TRPC6 蛋白的第一个锚蛋白重复序列中 pro112 到 gln（P112Q）氨基酸取代。P112Q 突变发生在该蛋白的高度保守区域，增强了 TRPC6 介导的钙信号以响应血管紧张素 II 等拮抗剂（参见 106150），并且似乎改变了 TRPC6 蛋白的细胞内分布。

.0002 局灶节段性肾小球硬化症 2
TRPC6，ASN143SER

赖瑟等人（2005）在患有局灶性节段性肾小球硬化症（FSGS2; 603965）的非裔美国人家庭成员中发现了 TRPC6 基因中的 asn143 到 Ser（N143S）突变。36 名成员中有 5 名患有终末期肾病（ESRD）。该病的发病年龄从 27 岁到 39 岁不等。

.0003 局灶节段性肾小球硬化症 2
TRPC6、SER270THR

Reiser 等人在哥伦比亚的一个患有局灶节段性肾小球硬化症（FSGS2; 603965）的家庭中，年龄为 17 至 52 ，其中 12 名成员中有 3 人患有 ESRD（2005）在 TRPC6 基因中发现了一个从 ser270 到 thr（S270T）的突变，该突变与表型分离。

.0004 局灶节段性肾小球硬化症 2
TRPC6，LYS874TER

Reiser 等人在一个患有局灶节段性肾小球硬化症（FSGS2; 603965）的波兰家庭中，年龄在 27 岁至 57 岁之间，其中 53 名家庭成员中有 9 名患有 ESRD（2005）在受影响成员的 TRPC6 基因中发现了 lys874-to-stop（K874X）突变。

.0005 局灶节段性肾小球硬化症 2
TRPC6、ARG895CYS

Reiser 等人在一个患有局灶节段性肾小球硬化症（FSGS2; 603965）的墨西哥家庭中，该家庭的 25 名家庭成员中有 6 名患有 ESRD，该家庭的发病年龄在 18 岁至 46 岁之间（2005）在受影响个体的 TRPC6 基因中发现了 arg895 到 cys（R895C）突变。

.0006 局灶节段性肾小球硬化症 2
TRPC6、GLU897LYS

在一个具有爱尔兰和德国血统的家庭中，患有局灶节段性肾小球硬化症（FSGS2; 603965），发病年龄在 24 至 35 岁之间，其中 12 名家庭成员中有 2 名患有 ESRD，Reiser 等人（2005）在受影响成员的 TRPC6 基因中发现了 glu897 到 lys（E897K）突变。