常染色体显性智力发育障碍 55，伴有癫痫发作； MRD55

• 智力低下，常染色体显性遗传 55，伴有癫痫发作

有证据表明伴有癫痫发作的常染色体显性智力发育障碍 55（MRD55） 是由染色体 6q22 上的 NUS1 基因（610463） 杂合突变引起的。

▼ 临床特征

哈姆丹等人（2017） 报道了 3 名无关的患者在生命的最初几年中出现肌阵挛发作。 受影响最严重的患者（indvKW） 是一名 8 岁男孩，患有整体发育迟缓、智力发育中度受损、言语迟缓和步态共济失调。 他在 12 个月大时出现了肌阵挛性癫痫发作，但可以通过药物控制。 第二名患者（HSJ0623） 是一名 15 岁男孩，在 10 个月大时出现肌阵挛癫痫发作和轻度运动迟缓。 后来，他在 2 岁至 7 岁之间出现了频繁的失张力发作，这种情况很难治，但最终通过药物控制了。 脑电图显示弥漫性背景减慢和高或小幅度尖峰。 他能够跑步、爬楼梯和做运动，上过特殊教育学校，并且会说话，但他在精细运动任务上很笨拙。 他有轻微的震颤，没有其他小脑症状，被诊断患有自闭症谱系障碍。 第三位患者（HSJ0627） 是一名 29 岁女性，2.5 岁时出现发热性肌阵挛癫痫持续状态。 随后，她出现了肌阵挛性失神发作和癫痫发作，最终通过多种药物得到了很好的控制。 脑电图显示广泛的棘波和多棘波活动。 她有轻度运动迟缓，可以跳跃和奔跑，但无法骑自行车。 她的说话和阅读能力达到一年级水平，有轻度构音障碍和震颤，但没有共济失调。 所有患者的脑成像均正常。

于等人（2021） 描述了 3 名患者，年龄分别为 5 岁、14 岁和 35 ，患有发育迟缓或智力发育受损、癫痫发作和共济失调。 患者 1 是一名 14 岁女孩，12 岁时就诊，有智力发育边缘受损、自 3 岁起癫痫发作和震颤、眼球扑动和步态共济失调的病史。 她的早期发育里程碑是正常的。 她有 2 次运动性癫痫发作和偶尔失神性癫痫发作的病史。 检查时，她有轻微震颤，伴有轻度步态共济失调。 她的脑部核磁共振检查结果正常。 患者 2 是一名 35 岁女性，最初在 30 岁时接受评估。 她有智力发育中度受损、癫痫、震颤和步态共济失调的病史。 早期发育里程碑被推迟。 她在 4 岁时出现失神癫痫发作，在 14 岁时出现癫痫大发作，随后又出现 3 次与药物变化相关的癫痫发作。 22岁时，她出现手脚颤抖的症状。 她在 31 岁时进行了正常的脑部 MRI 检查。患者 3 是一名 5 岁男孩，最初在 3 岁时因发育迟缓、癫痫和震颤接受了评估。 他有与平衡问题相关的轻度至中度运动迟缓和中度至重度言语迟缓。 他在 2 岁时出现癫痫发作和上肢震颤。 他患有构音障碍，但没有共济失调。 脑部 MRI 发现皮质下顶叶神经胶质增生。 脑电图显示异常癫痫样放电。

▼ 分子遗传学

Hamdan 等人在 3 名不相关的 MRD55 伴有癫痫发作的患者中（2017） 在 NUS1 基因（610463.0002-610463.0004） 中发现了 3 个不同的从头杂合突变。 其中两个突变是截短的，其中一个是包含所有外显子 2 的基因内缺失。通过对 197 名发育性癫痫性脑病患者进行全基因组测序，发现了两名患者； 第三名患者是通过临床外显子组测序从另一个患者队列中发现的。 没有进行变体的功能研究和患者细胞的研究，但 Hamdan 等人（2017）假设单倍体不足为致病机制。

Yu 等人在 3 例 MRD55 伴有癫痫发作的患者中（2021） 鉴定了 NUS1 基因（610463.0004-610463.0007） 中的从头杂合突变。 这些突变是通过全外显子组测序发现的。

▼ 动物模型

于等人（2021） 开发了一种针对 nus1 基因的斑马鱼吗啡啉敲除方法。 在受精后 4-5 天（dpf），鱼变形体表现出异常游泳，包括与野生型鱼相比短暂爆发的高速游泳事件。 在 1-4 dpf 时，Npc2（601015） 蛋白表达在 morphant 胚胎中降低，并且通过菲律宾染色观察到异常的胆固醇积累，特别是在后脑、脊髓和神经元中。 在 morphant 鱼中也发现 Lamp1（153330） 蛋白水解减少，表明溶酶体降解受损。 用 2-羟丙基-β-环糊精处理鱼以促进胆固醇从溶酶体流出，从而改善游泳参数、减少胆固醇储存并改善溶酶体功能。